الاسم التجاري إيفروليموس. Everolimus هو جيل جديد من الأدوية المضادة للأورام. التوافر الحيوي النسبي للأقراص القابلة للتشتت

المجموعة العلاجية الدوائية L04AA18 - مثبطات المناعة الانتقائية.

رئيسي التأثير الدوائي: مثبط تنشيط الخلايا التائية، ويمنع رفض الطعم الخيفي في نماذج القوارض والرئيسيات غير البشرية للزراعة الخيفية؛ له تأثير مثبط للمناعة عن طريق تثبيط تكاثر الخلايا التائية التي يتم تنشيطها بواسطة a/g (المستضد)، وبالتالي التوسع النسيلي الذي يقوده الإنترلوكينات في خلايا T معينة؛ يمنع نقل الإشارة داخل الخلايا، مما يؤدي عادةً إلى تكاثر الخلايا عندما ترتبط عوامل نمو الخلايا التائية بمستقبلاتها؛ يؤدي حجب هذه الإشارة باستخدام إيفروليموس إلى تثبيط الخلايا في المرحلة G1 من دورة الخلية، وعلى المستوى الجزيئي، يشكل الدواء مركبًا مع البروتين السيتوبلازمي FKBP-12؛ في وجود Everolimus ، يتم قمع فسفرة كيناز P70 S6 المحفزة بعامل النمو ؛ يمنع الدواء تمامًا تكاثر الخلايا المكونة للدم والخلايا غير المكونة للدم التي تحفزها عوامل النمو، مثل الخلايا الوعائية لأشجار الدردار الملساء؛ بسبب تكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية التي يحفزها عامل النمو، تتضرر الخلايا البطانية، مما يؤدي إلى تكوين الورم الوراثي، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في الأمراض المزمنة. الرفض (المزمن).

دواعي الإستعمال:الوقاية من رفض الكسب غير المشروع لدى المرضى البالغين الذين يعانون من مخاطر مناعية منخفضة ومتوسطة بعد زرع الكلى الخيفي BNF (توصية لاستخدام الأدوية في كتيب الوصفات الوطني البريطاني، الإصدار 60) أو القلب.

اتجاهات للاستخدام والجرعة:البالغين - الجرعة الأولية 0.75 ملغ مرتين في اليوم (عدد المرات في اليوم)، والتي يوصى بها للمرضى الذين خضعوا لزراعة الكلى والقلب، يجب استخدامها في أقرب وقت ممكن بعد عملية الزرع، ويجب تناول الجرعة اليومية عن طريق الفم. مرتين في اليوم (عدد المرات في اليوم) قد يكون من الضروري تعديل الجرعة للمرضى، اعتمادًا على مستويات الدم التي تم تحقيقها، والتحمل، والاستجابة الفردية، والتغيرات في الأدوية المصاحبة، و الصورة السريرية; يمكن تعديل الجرعة بفاصل 4-5 أيام؛ استخدامه لعلاج الأطفال والمراهقين - لا توجد بيانات كافية، ولكن هناك معلومات محدودة عن زراعة الكلى لدى الأطفال.

أثر جانبيعند استخدام المخدرات:الالتهابات الفيروسية والبكتيرية والفطرية، الإنتان، عدوى الجروح، نقص الكريات البيض، نقص الصفيحات، فقر الدم، اعتلال التخثر، فرفرية نقص الصفيحات الخثارية / متلازمة انحلال الدم اليوريمي (متلازمة)؛ انحلال الدم. قصور الغدد التناسلية لدى الرجال (انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون، زيادة LH) فرط ثلاثي جليسريد الدم. AH (ارتفاع ضغط الدم الشرياني)، القيلة الليمفاوية، الجلطات الدموية الوريدية، الالتهاب الرئوي، التهاب رئوي. آلام في البطن، إسهال، غثيان، قيء، التهاب الكبد، خلل في وظائف الكبد، يرقان، تغيرات في اختبارات وظائف الكبد، حب الشباب، مضاعفات جراحية للجرح، طفح جلدي، ألم عضلي، التهابات المسالك البولية، نخر أنبوبي كلوي، التهاب الحويضة والكلية، وذمة، ألم.

موانع لاستخدام الأدوية:فرط الحساسية للدواء.

نماذج الافراج عن المخدرات:طاولة (أقراص) متفرقة 0.1 ملجم، 0.25 ملجم أقراص. (أقراص) 0.25، 0.5 ملجم، 0.75 ملجم، 1 ملجم.

فيساموديا مع أدوية أخرى

تم زيادة التوافر الحيوي لـ Everolimus مع السيكلوسبورين. لا ينصح بالدمج مع الريفامبيسين. زيادة مستوى إيفروليموس في الدم: مضادات الفطريات: فلوكونازول، ماكرولايد أ/ب: إريثرومايسين، حاصرات قنوات الكالسيوم: فيراباميل، نيكارديبين، ديلتيازيم. مثبطات الأنزيم البروتيني: نلفينافير، إندينافير، أمبرينافير. زيادة استقلاب إيفيروليموس وتقليل مستويات إيفيروليموس في الدم: نبتة سانت جون، مضادات الاختلاج: كاربامازيبين، فينوباربيتال، فينيتوين، الأدوية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية: إيفافيرينز، نيفيرابين. وينبغي تجنب الجريب فروت وعصير الجريب فروت. قد تكون التطعيمات المقدمة أثناء العلاج أقل فعالية. وينبغي تجنب استخدام اللقاحات الحية.

ميزات الاستخدام لدى النساء أثناء الحمل والرضاعة

حمللا ينبغي وصفه إلا إذا كانت الفائدة المحتملة تفوق المخاطر المحتملة على الجنين.
الرضاعة:التوقف عن الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج.

ميزات الاستخدام لقصور الأعضاء الداخلية

خلل في عمل الجهاز الوعائي الدماغي:لا توجد توصيات خاصة
خلل في وظائف الكبد:تقليل الجرعة ومعايرة إذا كانت غير كافية.
الفشل الكلويمراقبة الوظيفة بحذر عند تناوله مع أدوية أخرى.
خلل في الجهاز التنفسي:لا توجد توصيات خاصة

ميزات الاستخدام لدى الأطفال وكبار السن

الأطفال أقل من 12 سنة:لا توجد بيانات التطبيق المتاحة
وجوه كبار السن و كبار السن: هناك اختلافات مقارنة بالمرضى الأصغر سنا.

تدابير التطبيق

معلومات للطبيب:يزيد من خطر الإصابة بالأورام اللمفاوية أو غيرها من الأورام الخبيثة الجديدة. إن القمع المفرط لجهاز المناعة يجعل المرضى عرضة للإصابة بالعدوى، وخاصة تلك التي تسببها الكائنات الحية الدقيقة الانتهازية. الموازنة بين فوائد ومخاطر استمرار العلاج لدى المرضى الذين يعانون من فرط شحميات الدم الشديد والمستمر. يوصى بالمراقبة المنتظمة لوظائف الكلى. يمنع استخدامه في المرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية مثل عدم تحمل الجالاكتوز، أو نقص اللاكتيز الشديد أو سوء امتصاص الجلوكوز والجلاكتوز.
معلومات المريض:تستخدم النساء ذوات القدرة على الإنجاب وسائل منع الحمل أثناء العلاج ولمدة 8 أسابيع بعد التوقف عن العلاج. يجب فحص المرضى للتأكد من عدم وجود آفات جلدية، والحد من التعرض لأشعة الشمس والأشعة فوق البنفسجية، واستخدام واقي الشمس المناسب.

سيرتيكان.

تكوين وشكل الإصدار

إيفروليموس. أقراص قابلة للتشتت، مستديرة، مسطحة (100 ميكروجرام، 250 ميكروجرام)؛ الأقراص مستديرة ومسطحة (250 ميكروجرام، 500 ميكروجرام، 750 ميكروجرام، 1 مجم).

التأثير الدوائي

دواء مثبط للمناعة. المادة الفعالة للدواء، إيفروليموس، هي مثبط للإشارة التكاثرية. يمارس Everolimus تأثيره المثبط للمناعة عن طريق تثبيط تكاثر الخلايا التائية المنشطة للمستضد، وبالتالي التوسع النسيلي الناجم عن إنترلوكينات محددة في الخلايا التائية، مثل إنترلوكين 2 وإنترلوكين 15.

يمنع Everolimus مسار الإشارات داخل الخلايا الذي يؤدي عادةً إلى تكاثر الخلايا الناتج عن ربط عوامل نمو الخلايا التائية هذه بمستقبلاتها المقابلة. يؤدي حصار إيفروليموس لهذه الإشارة إلى إيقاف انقسام الخلايا في المرحلة G1 من دورة الخلية.

على المستوى الجزيئي، يشكل إيفروليموس مركبًا مع البروتين السيتوبلازمي FKBP-12. في وجود إيفروليموس، يتم تثبيط فسفرة كيناز p70 S6 المحفزة بعامل النمو. نظرًا لأن فسفرة كيناز p70 S6 تخضع لسيطرة FRAP (وتسمى m-TOR)، فإن هذه البيانات تشير إلى أن مركب Everolimus-PKBP-12 يرتبط بـ FRAP. FRAP هو بروتين تنظيمي رئيسي يتحكم في التمثيل الغذائي الخلوي والنمو والانتشار. وبالتالي فإن تعطيل وظيفة FRAP يفسر توقف دورة الخلية الناجم عن Everolimus.

لذلك لدى Everolimus آلية عمل مختلفة. في نماذج زرع الأعضاء قبل السريرية، تبين أن الجمع بين إيفيروليموس والسيكلوسبورين أكثر فعالية من أي منهما بمفرده. لا يقتصر تأثير إيفيروليموس على تأثيره على الخلايا التائية. إنه يمنع تكاثر كل من الخلايا المكونة للدم وغير المكونة للدم (مثل خلايا العضلات الملساء) التي يحفزها عامل النمو.

يلعب تكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية المحفز بعامل النمو، والذي ينجم عن تلف الخلايا البطانية ويؤدي إلى تكوين الأورام الجديدة، دورًا رئيسيًا في التسبب في الرفض المزمن.

الدوائية

بعد تناوله عن طريق الفم، يتم الوصول إلى Cmax خلال 1-2 ساعة، وفي مرضى زرع الأعضاء، يتناسب تركيز Everolimus في الدم مع الجرعة في نطاق الجرعة من 0.25 مجم إلى 15 مجم. التوافر الحيوي للأقراص القابلة للتشتت مقارنة بالأقراص هو 0.90 (90% CI 0.76-1.07).

عند تناول الدواء مع وجبة دهنية جدًا، انخفض Cmax AUC الخاص بـeverolimus بنسبة 60% و16% على التوالي. لتقليل التباين، ينبغي تناول إيفيروليموس إما مع أو بدون طعام. ربط بروتين البلازما - 74%. فد - 342 ± 107 لتر. T1/2 هو 28±7 ساعات.

Everolimus هو ركيزة من CYP3A4 وP-glycoprotein. ليس لدى المستقلبات نشاط مثبط للمناعة كبير. تم العثور على Everolimus بشكل رئيسي في الدورة الدموية الجهازية. تم الوصول إلى حالة التوازن في اليوم الرابع مع تراكم في الدم بتركيزات أعلى 2-3 مرات من التركيزات في الدم بعد الجرعة الأولى.

بعد تناول الدواء، يكون Cmax 1-2 ساعة، ويفرز في البراز (80٪) والبول (5٪) على شكل مستقلبات. يظل التعرض لـ Everolimus مستقرًا طوال السنة الأولى بعد عملية الزرع.

دواعي الإستعمال

الوقاية من رفض زرع الكلى والقلب لدى المتلقين البالغين ذوي المخاطر المناعية المنخفضة والمتوسطة الذين يتلقون العلاج المثبط للمناعة الأساسي باستخدام السيكلوسبورين في شكل مستحلب صغير وGCS.

طلب

تنقسم الجرعة اليومية من الدواء دائمًا إلى جرعتين. يؤخذ الدواء إما دائمًا مع الطعام، أو دائمًا بدونه، في نفس الوقت مع السيكلوسبورين في شكل مستحلب صغير. قد يكون من الضروري تعديل نظام الجرعة مع الأخذ في الاعتبار التركيزات البلازما المحققة، والتحمل، والاستجابة الفردية للعلاج، والتغيرات في التأثيرات المصاحبة. علاج بالعقاقيروالحالة السريرية. يمكن إجراء تصحيح نظام الجرعات على فترات 4-5 أيام.

كانت نسبة حدوث الرفض الحاد المثبت بالخزعة أعلى عند السود مقارنة بغيرهم.

واستنادًا إلى المعلومات المحدودة المتاحة، قد يحتاج السود إلى جرعة أعلى من الدواء لتحقيق نفس التأثير الذي يحققه المرضى الآخرون الذين يتلقون الدواء بجرعات البالغين الموصى بها. بيانات الفعالية والسلامة المتوفرة حاليًا غير كافية لتقديم توصيات محددة لاستخدام إيفروليموس عند السود.

في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى، لا يلزم تعديل الجرعة. في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي، يجب مراقبة تركيزات الدم الأساسية الكاملة للإيفروليموس بعناية. في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف إلى متوسط ​​(فئة تشايلد بوغ A أو B)، يجب تقليل الجرعة بحوالي ضعفي الجرعة المتوسطة في الحالات التي يوجد فيها مزيج من اثنين مما يلي: البيليروبين أكثر من 34 ميكرومول / لتر (أكثر من 2 ملغم/ديسيلتر)، الألبومين أقل من 35 جم/لتر (أقل من 3.5 جم/ديسيلتر)، زمن البروثرومبين أكثر من 1.3 MHO (إطالة أكثر من 4 ثوانٍ). يتم إجراء المزيد من معايرة الجرعة بناءً على بيانات المراقبة العلاجية. لم تتم دراسة Everolimus في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (Child-Pugh class C).

أثر جانبي

من جانب KS: في كثير من الأحيان - نقص الكريات البيض، نقص الصفيحات، فقر الدم، اعتلال التخثر، فرفرية نقص الصفيحات الخثارية، متلازمة انحلال الدم اليوريمي. في بعض الأحيان - انحلال الدم.
من جانب ES: قصور الغدد التناسلية عند الرجال (انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون، زيادة مستويات LH).
من جانب التمثيل الغذائي: HCS، فرط شحميات الدم، فرط ثلاثي جليسريد الدم.
على نظام القلب والأوعية الدموية: انصباب التامور، ارتفاع ضغط الدم، القيلة الليمفاوية، تخثر وريدي.
من الجانب DS: الانصباب الجنبي، والالتهاب الرئوي. في بعض الأحيان - التهاب رئوي.
على PS: آلام في البطن، والإسهال، والغثيان، والتقيؤ، والتهاب الكبد، واختلال وظائف الكبد، واليرقان، وزيادة ALT، AST، GGT.
من الجلد والأنسجة تحت الجلد: وذمة وعائية، حب الشباب، مضاعفات الجرح الجراحي. في بعض الأحيان - طفح جلدي.
من جانب الجهاز التنفسي: ألم عضلي.
لمرض التصلب العصبي المتعدد: التهابات المسالك البولية. في بعض الأحيان - نخر الأنابيب الكلوية، التهاب الحويضة والكلية.
أخرى: تورم، ألم، عدوى فيروسية، بكتيرية وفطرية، تعفن الدم. في بعض الأحيان - عدوى الجرح.

موانع

فرط الحساسية تجاه إيفيروليموس أو سيروليموس أو أي من مكونات الدواء.

الحمل والرضاعة

لا ينبغي أن يستخدم الدواء أثناء الحمل، إلا إذا كانت الفائدة المتوقعة من العلاج تفوق المخاطر المحتملة على الجنين. أثناء تناول الدواء يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية.

التفاعل مع أدوية أخرى

يتم استقلاب Everolimus بشكل رئيسي في الكبد وإلى حد ما في جدار الأمعاء بمشاركة إنزيم CYP3A4. يعد Everolimus أيضًا ركيزة للبروتين الناقل للبروتين P-glycoprotein. ولذلك، فإن امتصاص إيفيروليموس الممتص جهازيًا والتخلص منه لاحقًا قد يتأثر بالأدوية التي تتفاعل مع CYP3A4 و/أو البروتين السكري P.

لا ينصح بالاستخدام المشترك للدواء مع مثبطات أو محفزات قوية لـ CYP3A4. قد تقلل مثبطات البروتين السكري P من إطلاق الإيروليموس من الخلايا المعوية وتزيد من تركيزات مصل الإيفروليموس. في المختبر، كان إيفيروليموس مثبطًا تنافسيًا لـ CYP3A4 وCVP2D6، مما قد يؤدي إلى زيادة تركيزات البلازما من الأدوية التي يتم التخلص منها بواسطة هذه الإنزيمات. ولذلك، ينبغي توخي الحذر عند الاستخدام المتزامن للدواء مع ركائز CYP3A4 وCYP2D6، والتي لها مؤشر علاجي ضيق.

أجريت جميع دراسات التفاعل في الجسم الحي دون الاستخدام المصاحب للسيكلوسبورين.
تم زيادة التوافر الحيوي لـ Everolimus بشكل ملحوظ عن طريق الاستخدام المصاحب للسيكلوسبورين (مثبط CYPZA4 / P-glycoprotein). إذا تم تغيير جرعة السيكلوسبورين، فقد يكون من الضروري تعديل نظام جرعات إيفروليموس.

قد تزيد محفزات CYP3A4 من استقلاب إيفيروليموس وتقليل تركيزه في الدم (على سبيل المثال، نبتة سانت جون، مضادات الاختلاج / كاربامازيبين، الفينوباربيتال، الفينيتوين /؛ أدوية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية / إيفافيرينز، نيفيرابين /).

يؤثر الجريب فروت وعصير الجريب فروت على نشاط السيتوكروم P450 والبروتين السكري P، لذا يجب تجنب استخدامها أثناء تناول الدواء. قد تؤثر مثبطات المناعة على الاستجابة للتطعيم؛ أثناء العلاج بالدواء، قد يكون التطعيم أقل فعالية. وينبغي تجنب استخدام اللقاحات الحية.

أفينيتور: تعليمات للاستخدام والمراجعات

أفينيتور – المنتجات الطبيةتأثير مضاد للورم، مثبط بروتين التيروزين كيناز.

الافراج عن الشكل والتكوين

Afinitor متاح في الأشكال التالية:

• الأقراص القابلة للتشتت: مسطحة، مستديرة، بيضاء إلى بيضاء مع مسحة صفراء، مشطوفة؛ يوجد على أحد الجانبين نقش "D2" أو "D3" أو "D5" (للأقراص 2 مجم أو 3 مجم أو 5 مجم على التوالي)، وعلى الجانب الآخر - NVR (10 قطع في بثور، 3 بثور في علبة من الورق المقوى );
• الأقراص: مستطيلة، مسطحة، بيضاء إلى بيضاء مع مسحة صفراء، مشطوفة؛ يوجد على جانب واحد نقش LCL أو "5" أو UHE (للأقراص 2.5 مجم أو 5 مجم أو 10 مجم على التوالي) ، ومن ناحية أخرى - NVR (أقراص 2.5 مجم - 10 قطع في بثور و 3 بثور في صندوق من الورق المقوى ؛ أقراص 5 ملغ و 10 ملغ - 10 قطع في بثور، في علبة من الورق المقوى 3، 6 أو 9 بثور).

تكوين 1 قرص قابل للتشتت:

• المادة الفعالة: إيفيروليموس – 2 مجم، 3 مجم أو 5 مجم؛
• المكونات المساعدة: مانيتول، ثاني أكسيد السيليكون الغروي، بوتيل هيدروكسي تولوين، السليلوز الجريزوفولفين، مونوهيدرات اللاكتوز، ستيرات المغنيسيوم، هيدروميلوز، كروسبوفيدون.

تكوين 1 قرص:

• المادة الفعالة: إيفيروليموس – 2.5 مجم، 5 مجم أو 10 مجم؛
• المكونات المساعدة: كروسبوفيدون، مونوهيدرات اللاكتوز، بوتيل هيدروكسي تولوين، اللاكتوز اللامائي، ستيرات المغنيسيوم، هيدروكسي بروميلوز.

الخصائص الدوائية

الديناميكا الدوائية

يمنع Everolimus نقل الإشارة التكاثري. تمنع هذه المادة بشكل انتقائي هدف الرابامايسين لدى الثدييات، وهو بروتين كيناز mTOR سيرين-ثريونين، مما يؤثر بشكل خاص على مركب mTORC1 من كيناز mTOR المحول للإشارات وبروتين الرابتور التنظيمي. ينظم مجمع mTORC1 تخليق البروتين في الجزء البعيد من السلسلة المعتمدة على PI3K7AKT، والتي تتعطل وظيفتها الطبيعية في تطور معظم الأورام الخبيثة. تحتوي المادة الفعالة للدواء Afinitor على تفاعل عالي التقارب مع بروتين المستقبلات داخل الخلايا FKBP12. نظرًا للاتصال بين مجمعي PKBP12-everolimus وmTORC1، يتم تثبيط وظيفة الإشارة للأخير.

يتم تحقيق قدرة الإشارة لـ mTORC1 من خلال تعديل الفسفرة للمؤثرات البعيدة: بروتين الريبوسوم S6 كيناز (S6K1)، وعامل بدء الخلايا حقيقية النواة وبروتين ربط 4E (4E-BP1). بسبب تثبيط mTORC1، فإن وظيفة البروتينات 4E-BP1 وS6K1، وبالتالي ترجمة البروتينات الرئيسية المشفرة بواسطة mRNA وتنظيم دورة الخلية وتحلل السكر وتكيف الخلية مع انخفاض المستوىالأكسجين (نقص الأكسجة). ونتيجة لذلك، يتم تثبيط نمو الورم والتعبير عن العوامل المحفزة لنقص الأكسجة (على سبيل المثال، عامل النسخ HIF-1)، مما يقلل من التعبير عن العوامل (على سبيل المثال، عامل نمو بطانة الأوعية الدموية) التي تعزز تكوين الأوعية الدموية - عملية تكوين الأوعية الدموية. تكوين أوعية دموية جديدة في الورم. يتم تنظيم الإشارة من خلال mTORC1 بواسطة الجينات الكابتة للورم - جينات التصلب الحدبي TSC1 وTSC2. في حالة وجود مرض التصلب الحدبي، وهو مرض محدد وراثيًا، تؤدي الطفرات المعطلة في كل من جينات TSC1 و TSC2 أو أحدهما إلى تكوين أورام عبية متعددة مع توطين مختلف.

Everolimus هو مثبط نشط لنمو وانتشار الخلايا الليفية والورم والأنسجة العضلية البطانية والملساء للأوعية الدموية.

في الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية المرتبطة بالتصلب الحدبي، بعد ستة أشهر من علاج إيفيروليموس، أظهر المرضى انخفاضًا ملحوظًا إحصائيًا في حجم الورم (في 75٪ من المرضى، كان انخفاض حجم الورم 30٪ على الأقل، في 32٪ من المرضى، عند على الأقل 50%). نتيجة لتناول الدواء، لم يكن لدى المرضى أي آفات جديدة، ولا تفاقم استسقاء الرأس أو علامات زيادة الضغط داخل الجمجمة، ولا حاجة للعلاج الجراحي للأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية. تم تأكيد الفعالية المستمرة لـ Everolimus خلال المتابعة طويلة الأمد للمرضى الذين يعانون من ورم نجمي في الخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية المرتبطة بالتصلب الحدبي.

الدوائية

استيعاب

بعد تناول 5-70 ملغ من الدواء عن طريق الفم (على معدة فارغة أو مع كمية صغيرة من الطعام قليل الدسم)، يتراوح الوقت للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز (Cmax) في الدم من ساعة إلى ساعتين. يختلف C max عند تناول Afinitor يوميًا بما يتناسب مع الجرعة المأخوذة في حدود 5-10 ملغ. في حالة تناول جرعة واحدة من إيفروليموس بجرعة 20 ملغ أو أعلى، تحدث الزيادة في تركيزه الأقصى بدرجة أقل، في حين أن قيم المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية (AUC) عند تناول 5-70 ملغ من الدواء يزداد بما يتناسب مع الجرعة.

عندما تم تناول إيفيروليموس 10 ملغ عن طريق الفم مع وجبة غنية بالدهون، انخفض Cmax وAUC للدواء بنسبة 54% و22% على التوالي.

أدى تناول وجبة قليلة الدسم إلى انخفاض Cmax وAUC بنسبة 42% و32% على التوالي. في المتطوعين الأصحاء، عندما تم إعطاء جرعة واحدة من 9 ملغ من إيفيروليموس (على شكل أقراص قابلة للتشتت 3 ملغ) مع وجبة قليلة الدسم أو عالية الدهون، انخفض Cmax بنسبة 50.2% و59.8% على التوالي، وانخفضت المساحة تحت المنحني (AUC). بنسبة 29.5% و11.7% على التوالي.

لم تكن معدلات التخلص من المخدرات خلال يوم واحد مرتبطة بشكل كبير بتناول الطعام.

التوافر الحيوي النسبي للأقراص القابلة للتشتت

عندما تم إعطاء الأقراص المائية القابلة للتشتت عن طريق الفم وأقراص الإطلاق الفوري من Everolimus عن طريق الفم، كانت المساحة الواقعة تحت منحنيات التركيز والزمن متكافئة. كان الحد الأدنى لتركيز Everolimus الذي تم تحقيقه بعد يوم واحد من تناوله مشابهًا لكلا شكلي الجرعات. عند استخدام الأقراص القابلة للتشتت، كان Cmax لـeverolimus أقل قليلاً (في حدود 64-80٪ من القيم النموذجية لتناول الأقراص ذات الإصدار الفوري).

توزيع

في المرضى المصابين بالسرطان الذين تناولوا إيفيروليموس بجرعة 10 ملغ يوميًا، كان تركيز الدواء في البلازما حوالي 20٪ من تركيزه في الدم الكامل. نسبة مئويةمحتوى إيفروليموس في الدم إلى محتواه في بلازما الدم يعتمد على محتوى المركب في حدود 5-5000 نانوغرام/مل ويتراوح في حدود 17-73%. في كل من المتطوعين الأصحاء والمرضى الذين يعانون من خلل معتدل في الكبد، يرتبط حوالي 74٪ من الدواء ببروتينات البلازما.

وقد أظهرت الدراسات التجريبية أنه نتيجة للإعطاء عن طريق الوريد من Everolimus، فإن الاعتماد على الجرعة لاختراقه من خلال حاجز الدم في الدماغ غير خطي. تشير هذه الحقيقة إلى التشبع المفترض لمضخة الحاجز الدموي الدماغي، التي تضمن الدخول المادة الفعالةفي أنسجة المخ. يشار أيضًا إلى اختراق حاجز الدم في الدماغ من خلال البيانات المستمدة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات التي تتلقى إيفروليموس عن طريق الفم.

الاسْتِقْلاب

Everolimus هو ركيزة من البروتين السكري P ونظير الإنزيم CYP3A4. بعد تناول أفينيتور عن طريق الفم، يدور إيفيروليموس في الدم دون تغيير بشكل رئيسي. هناك ستة مستقلبات رئيسية معروفة للإيفروليموس، بما في ذلك ثلاثة مستقلبات أحادية الهيدروكسيل، ومترافق فوسفاتيديل كولين، واثنين من منتجات التحلل المائي مفتوحة الحلقة. نشاط هذه المستقلبات أقل بحوالي 100 مرة من نشاط Everolimus. من المقبول عمومًا أن النشاط الدوائي العام الرئيسي لـ Everolimus يرجع إلى عمل المركب الذي لم يتغير.

إزالة

بعد جرعة واحدة من إيفيروليموس الموسوم إشعاعيًا، يتم اكتشاف 80% من النشاط الإشعاعي في البراز، ويتم إخراج 5% عن طريق الكلى. لم يتم اكتشاف Everolimus في شكله غير المتغير في البراز والبول.

الدوائية في حالة مستقرة

عند تناوله يوميًا أو أسبوعيًا، تتناسب قيم 0-τ AUC لـ Everolimus مع الجرعة المأخوذة في نطاق 5-10 ملغ يوميًا أو 5-70 ملغ من Afinitor أسبوعيًا. عند تناوله يوميًا، يتم الوصول إلى حالة الاستقرار خلال أسبوعين. عند استخدام إيفروليموس بجرعة 5-10 ملغ يوميًا أو أسبوعيًا، فإن Cmax يتناسب مع الجرعة. عند تناول إيفيروليموس بجرعة 20 مجم أسبوعيًا أو أعلى، يزداد الحد الأقصى لمستوى C بدرجة أقل. يتراوح الوقت اللازم للوصول إلى Cmax في بلازما الدم من ساعة إلى ساعتين. في حالة تناول إيفيروليموس يوميًا بعد الوصول إلى حالة مستقرة، هناك ارتباط كبير بين قيمة AUC 0-τ ومحتوى إيفيروليموس في الدم قبل الجرعة التالية من الدواء. عمر النصف حوالي 1.25 يومًا.

الحركية الدوائية في مجموعات مختارة من المرضى

في حالة اختلال وظائف الكبد، فإن الزيادة في التعرض الجهازي للأفينيتور هي:

• في المرضى الذين يعانون من خلل بسيط في وظائف الكبد (الفئة أ وفقًا لتصنيف تشايلد بوغ) - 1.6 مرة؛
• في المرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي معتدل في الكبد (الفئة ب وفقا لتصنيف تشايلد بوغ) - 3.3 مرات؛
• في المرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي حاد في الكبد (الفئة C وفقًا لتصنيف Child-Pugh) - 3.6 مرة.

في حالة اختلال وظائف الكبد، يلزم تعديل جرعة إيفروليموس.

في حالة الخلل الكلوي بعد الزرع (تصفية الكرياتينين 11-107 مل / دقيقة) في المرضى بعد زرع الأعضاء، لم تتغير الحرائك الدوائية للإيفروليموس. في الأورام الصلبة التقدمية، لم يتم الكشف عن اعتماد كبير على تصفية إيفروليموس (CL / F) على تصفية الكرياتينين (تصفية الكرياتينين 25-178 مل / دقيقة).

في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا والذين يعانون من ورم نجمي للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية (SEGA)، كان الحد الأدنى للتركيز العلاجي الفردي للحالة المستقرة لـ Everolimus (C min) متناسبًا بشكل مباشر مع الجرعة اليومية وتراوح من 1.35 إلى 14.4 مجم / م 2. في المرضى الذين يعانون من SEGA الذين لم يبلغوا سن 18 عامًا، يكون المتوسط ​​الهندسي لقيمة C min، المقيس للجرعة المأخوذة (بالملجم / م 2)، أقل بكثير مقارنة بالمرضى البالغين، مما قد يشير إلى زيادة إزالة إيفيروليموس عند الأطفال .

في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 27 و 85 سنة بعد تناول أفينيتور عن طريق الفم، لم يتم اكتشاف أي تأثير كبير للعمر على تصفية إيفروليموس (مع CL / F من 4.8 إلى 54.7 لتر / ساعة).

تأثير العرق

بعد تناول الدواء عن طريق الفم، لم تختلف تصفية إيفروليموس (CL/F) بين الأفراد المنغوليين والقوقازيين ذوي وظائف الكبد المماثلة.

بناءً على نتائج تحليل الحرائك الدوائية للسكان، بعد زرع الأعضاء في ممثلي العرق الأسود، كانت تصفية إيفروليموس (CL/F) (عند تناوله عن طريق الفم) أكبر بنسبة 20٪ في المتوسط ​​منها لدى أفراد العرق القوقازي.

تأثير التعرض على الكفاءة

مع تناول إيفروليموس يوميًا بجرعة تتراوح من 5 إلى 10 ملغ، تم تسجيل ارتباط معين بين انخفاض فسفرة 4E-BP1 في أنسجة الورم وC دقيقة في الدم في حالة مستقرة.

متاح معلومات إضافيةأن الانخفاض في فسفرة كيناز S6 حساس جدًا لتثبيط بروتين كيناز سيرين ثريونين mTOR بواسطة إيفروليموس. تم تسجيل قمع كامل للفسفرة لعامل بدء الترجمة eIF-4G عبر النطاق الكامل لقيم Everolimus C min في الدم عند تناول Afinitor بجرعة 10 ملغ يوميًا.

في المرضى الذين يعانون من الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية، عندما يتم مضاعفة C min، ينخفض ​​حجم الورم بنسبة 13٪، في حين يعتبر الانخفاض في حجم الورم بنسبة 5٪ ذا دلالة إحصائية.

مؤشرات للاستخدام

• الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية (SEGA) المرتبطة بالتصلب الحدبي (TS) لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن ثلاث سنوات (إذا كان الاستئصال الجراحي للورم غير ممكن)؛
• أورام الغدد الصم العصبية النقيلية و/أو واسعة الانتشار في الرئة، الجهاز الهضميوالبنكرياس.
• ورم وعائي وعائي في الكلى يرتبط بالتصلب الحدبي (إذا لم يكن هناك حاجة للتدخل الجراحي الفوري) ؛
• سرطان الخلايا الكلوية النقيلي و/أو المتقدم (إذا كان العلاج المضاد لتولد الأوعية غير فعال)؛
• سرطان الثدي المتقدم المعتمد على الهرمونات لدى النساء بعد انقطاع الطمث بعد علاج الغدد الصماء السابق (بالاشتراك مع مثبط الهرمونات).

وفقًا للتعليمات، يتم استخدام Afinitor على شكل أقراص قابلة للتشتت فقط لعلاج المرضى الذين يعانون من SEGA المرتبط بـ TS.

موانع

مطلق:

• اختلال وظائف الكبد (فئة تشايلد بوغ A وB وC) لدى الأطفال والمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 3 و18 عامًا والذين يعانون من SEGA؛
• ضعف الكبد (Child-Pugh class C) في المرضى البالغين الذين يعانون من SEGA؛
• الأطفال حتى سن 3 سنوات (مع SEGA)، حتى 18 عامًا (مؤشرات أخرى)؛
• فترة الحمل والرضاعة.
• الاستخدام المتزامن مع محفزات قوية للبروتين P-glycoprotein أو محفزات الإنزيم CYP3A4 ؛
• فرط الحساسية لأي من مكونات الدواء أو مشتقات الراباميسين الأخرى.

نسبي (يتم استخدام Afinitor بحذر):

• اضطرابات وراثية نادرة مرتبطة بعدم تحمل الجالاكتوز، أو سوء امتصاص الجلوكوز- الجالاكتوز أو نقص اللاكتيز الشديد.
• التدخلات الجراحية (حيث أن الدواء يمكن أن يبطئ عملية التئام الجروح)؛
• الاستخدام المتزامن مع مثبطات البروتين السكري P المعتدلة أو مثبطات CYP3A4.

تعليمات استخدام Afinitor: الطريقة والجرعة

يؤخذ أفينيتور عن طريق الفم مرة واحدة يومياً في نفس الوقت (ويفضل في الصباح). تؤخذ الأقراص على معدة فارغة أو بعد تناول وجبة خفيفة لا تحتوي على الدهون.

أقراص أفينيتور القابلة للتشتت مخصصة للتعليق ويجب عدم مضغها أو سحقها أو ابتلاعها بالكامل. يتم تحضير المعلق في كوب صغير أو في محقنة خاصة للمعلقات باستخدام الماء للتخفيف، ويؤخذ مباشرة بعد التحضير.

يتم بلع أقراص أفينيتور كاملة مع كوب من الماء. إذا لم يتمكن المريض، لأسباب صحية، من بلع القرص كاملاً، يوصى بتذويبه في 30 مل من الماء مباشرة قبل الاستخدام، وشرب المحلول الناتج، ثم شطف الكوب مرة أخرى بـ 30 مل من الماء وشرب المحلول (هذا التأكد من تناول الجرعة كاملة).

يستمر العلاج طالما استمر التأثير السريري للأفينيتور ولا توجد علامات سمية لا تطاق.

لعلاج المرضى الذين يعانون من سيجا، الجرعة الأولية من أفينيتور هي 4.5 مجم/م2 من سطح الجسم، تقريبًا إلى أقرب جرعة دوائية متاحة. للحصول على الجرعة المطلوبة، يمكنك الجمع بين أقراص بجرعات مختلفة.

بعد حوالي أسبوعين من بدء علاج سيجا أو بعد أي تغيير في وظائف الكبد، يجب تقييم تركيزات إيفروليموس في الدم. قد تكون معايرة الجرعة ضرورية لتحقيق التأثير العلاجي الأمثل، حيث تختلف الجرعات الفعالة والجيد التحمل من مريض لآخر.

يجب تقييم حجم الورم SEGA كل ثلاثة أشهر بعد بدء العلاج.

عند وصف أفينيتور لاستطبابات أخرى (باستثناء سيجا)، فإن الجرعة الموصى بها هي 10 ملغ يوميًا مرة واحدة.

في حالة ظهور آثار جانبية حادة و/أو مستعصية، يجب تقليل جرعة أفينيتور بنسبة 50% أو يجب إيقاف العلاج مؤقتًا. يمكن تحويل المرضى الذين يتلقون Everolimus بجرعة 2.5 ملغ يوميًا إلى تناول الدواء كل يومين.

عند تناوله بالتزامن مع مثبطات البروتين السكري P المعتدلة أو مثبطات CYP3A4، قم بتقليل جرعة الأفينيتور إلى 5 ملغ يوميًا. إذا كانت شديدة و/أو يصعب تحملها في نفس الوقت آثار جانبيةيؤخذ الدواء 5 ملغ يوميا كل يومين.

عندما يتم تناوله بالاشتراك مع محفزات قوية للبروتين P-glycoprotein أو محفزات إيزوزيم CYP3A4، يمكن زيادة جرعة إيفيروليموس تدريجيًا من 10 إلى 20 مجم يوميًا (زيادات الجرعة 5 مجم).

في حالة اختلال وظائف الكلى وفي المرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر، لا يلزم تعديل الجرعة.

في حالة وجود خلل في وظائف الكبد يتم ضبط الجرعة على النحو التالي:

• سيجا في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا والذين يعانون من خلل بسيط في الكبد - 75% من الجرعة القياسية تُحسب حسب مساحة سطح الجسم؛
• SEGA في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا والذين يعانون من خلل معتدل في الكبد - 25٪ من الجرعة القياسية محسوبة على مساحة سطح الجسم؛
• SEGA في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا والذين يعانون من اختلال وظيفي حاد في الكبد - يُمنع استخدام Afinitor ؛
• مؤشرات أخرى (باستثناء سيجا) لضعف الكبد الخفيف - 7.5 ملغ يوميا؛
• مؤشرات أخرى (باستثناء SEGA) لضعف الكبد المعتدل - 2.5 ملغ يوميا؛
• مؤشرات أخرى (باستثناء SEGA) لخلل وظيفي حاد في الكبد - هو بطلان Afinitor.

آثار جانبية

• الجهاز الهضمي: في كثير من الأحيان - التهاب الفم، والتغيرات في الذوق، وفقدان الشهية، والقيء، والغثيان، والإسهال. في كثير من الأحيان – عسر الهضم، عسر البلع، آلام في البطن، جفاف الفم تجويف الفم;
• نظام القلب والأوعية الدموية: في كثير من الأحيان – زيادة ضغط الدم; في بعض الأحيان – قصور القلب الاحتقاني.
• الجهاز العصبي والأعضاء الحسية: في كثير من الأحيان – صداع; في كثير من الأحيان - اضطرابات النوم (الأرق)، وتورم الجفون، والتهاب الملتحمة. في بعض الأحيان – فقدان الذوق.
• الجهاز التنفسي: في كثير من الأحيان - التهاب رئوي، وضيق في التنفس، والسعال، ونزيف في الأنف. في كثير من الأحيان – نفث الدم.
• نظام المكونة للدم: في كثير من الأحيان - فقر الدم، قلة العدلات، قلة اللمفاويات، نقص الصفيحات.
• نظام الغدد الصماء: في كثير من الأحيان - تفاقم مرض السكري. أحيانا - السكريتم تحديده لأول مرة؛
• الجهاز البولي: في كثير من الأحيان - زيادة التبول أثناء النهار.
• الجلد والأنسجة تحت الجلد: في كثير من الأحيان - جفاف الجلد، والحكة والطفح الجلدي. في كثير من الأحيان – حمامي، متلازمة اليد والقدم.
• التمثيل الغذائي: في كثير من الأحيان - زيادة تركيزات الجلوكوز والكوليسترول والكرياتينين والدهون الثلاثية، وانخفاض تركيزات الفوسفور في الدم، وزيادة نشاط انزيمات الكبد. في كثير من الأحيان - زيادة مستويات البيليروبين في الدم.
• ردود الفعل العامة: في كثير من الأحيان - الوهن، والالتهابات الثانوية، وزيادة التعب، وذمة محيطية. في كثير من الأحيان – ألم في الصدر، والجفاف. في بعض الأحيان - انخفاض في وزن الجسم، وزيادة في درجة الحرارة، وبطء التئام الجروح.

أثناء العلاج باستخدام Afinitor، لوحظت أيضًا حالات منعزلة من التفاعلات الجانبية التالية: نزيف في أماكن مختلفة من الدرجة الأولى من الشدة، فرط الحساسية الذي يتجلى في احمرار الوجه، وضيق التنفس، وألم في الصدر، وذمة وعائية أو تفاعلات تأقية.

في الدراسات السريريةولوحظت حالات تفاقم التهاب الكبد الفيروسي ب (بما في ذلك الوفيات) وتطور ارتفاع السكر في الدم.

جرعة مفرطة

لم يتم تسجيل أي حالات جرعة زائدة من المخدرات. مع جرعة واحدة عن طريق الفم من أفينيتور بجرعة تصل إلى 70 ملغ، كان التحمل مرضيا.

في حالة تناول جرعة زائدة من أفينيتور، يجب مراقبة المريض وتقديم العلاج المناسب للأعراض.

تعليمات خاصة

يتم العلاج باستخدام Afinitor تحت إشراف أخصائي يتمتع بخبرة في العمل مع الأدوية المضادة للأورام.

أثناء العلاج ولمدة شهرين على الأقل بعد التوقف عن إيفيروليموس، يوصى باستخدام وسائل موثوقة لمنع الحمل.

قبل بدء العلاج وبشكل دوري أثناء استخدام Afinitor، يجب مراقبة وظائف الكلى ومستويات الجلوكوز وتركيز الدواء في الدم. التحليل السريريالدم، والسيطرة على المحتوى عناصر على شكلالدم وتركيز الدهون الثلاثية والكوليسترول.

إذا ظهرت أعراض الالتهاب الرئوي غير المعدية، فقد يكون من الضروري تقليل جرعة إيفيروليموس أو إيقاف أفينيتور تمامًا.

أثناء العلاج باستخدام Afinitor، يزداد خطر الإصابة بالعدوى الفيروسية والبكتيرية والأوالي والفطرية، لذلك، في حالة ظهور علامات أي مرض، يجب عليك إبلاغ الطبيب الذي سيصف لك العلاج المناسب.

بالنسبة للعدوى الفطرية الجهازية الغازية، يجب التوقف عن استخدام أفينيتور واستخدام العلاج المضاد للفطريات المناسب.

في حالة التهاب الفم والتهاب وتقرحات الغشاء المخاطي للفم، يوصى بالعلاج الموضعي، لكن لا ينبغي استخدام بيروكسيد الهيدروجين ومشتقات الزعتر واليود والمنتجات التي تحتوي على الكحول لشطف الفم، لأن استخدامها قد يؤدي إلى تفاقم حالة المريض.

عند وصف أفينيتور، يجب أولاً تطعيم الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا باللقاحات المضادة للفيروسات وفقًا لجدول التطعيم المحلي.

أثناء العلاج، يجب توخي الحذر عند قيادة السيارة والانخراط في أنشطة أخرى يحتمل أن تكون خطرة (عمل المرسل، المشغل، وما إلى ذلك).

استخدم أثناء الحمل والرضاعة

هو بطلان Afinitor للاستخدام أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية. أثناء العلاج بأفينيتور ولمدة شهرين على الأقل بعد انتهاء العلاج، يوصى باستخدام وسائل موثوقة لمنع الحمل.

استخدامها في مرحلة الطفولة

لا ينصح باستخدام Afinitor في المرضى الذين تقل أعمارهم عن سنة واحدة. عند علاج الأطفال المصابين بالورم النجمي للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية، يوصى بجرعات مماثلة لتلك المستخدمة لدى المرضى البالغين (باستثناء حالات ضعف وظائف الكبد).

في حالة اختلال وظائف الكبد من الفئات A، B، C وفقًا لتصنيف Child-Pugh، يُمنع استخدام Afinitor في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا لعلاج الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية المرتبطة بالتصلب الجلدي.

لضعف وظائف الكلى

في حالة اختلال وظائف الكلى، لا يلزم تعديل الجرعة.

لاختلال وظائف الكبد

يمنع استخدام هذا الدواء لعلاج المرضى الذين يعانون من الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية والذين يعانون من خلل وظيفي حاد في الكبد (الفئة C وفقًا لتصنيف تشايلد بوغ). في حالة فشل الكبد الحاد، لا ينصح باستخدام الدواء (إلا في الحالات التي تكون فيها المخاطر المحتملة أقل من الفائدة المتوقعة).

في حالة اختلال وظائف الكبد الخفيف إلى المتوسط ​​(الفئتان A وB وفقًا لتصنيف Child-Pugh)، يلزم تعديل الجرعة.

في حالة اختلال وظائف الكبد من الفئات A، B، C وفقًا لتصنيف Child-Pugh، يُحظر استخدام Afinitor في علاج الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية المرتبطة بالتصلب الحدبي لدى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.

استخدامها في الشيخوخة

عند علاج المرضى المسنين، لا يلزم تعديل الجرعة.

تفاعل الأدوية

قد تزيد مثبطات البروتين السكري P من تركيزات مصل إيفروليموس. قد يزيد Afinitor من تركيزات البلازما من الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة مثبطات CYP3A4 وCYP2D6.

يزداد التوافر البيولوجي للإيفيروليموس عند تناوله بالتزامن مع الإريثروميسين والفيراباميل والسيكلوسبورين.

قد يزيد تركيز إيفيروليموس في الدم عند استخدامه في وقت واحد مع الأدوية التالية: المضادات الحيوية ماكرولايد (الإريثروميسين، وما إلى ذلك)، مضادات الفطريات (فلوكونازول)، مثبطات الأنزيم البروتيني (إيندينافير، نلفينافير، أمبرينافير)، حاصرات قنوات الكالسيوم (ديلتيازيم، نيكارديبين، فيراباميل). ).

قد ينخفض ​​تركيز إيفيروليموس في الدم عند استخدامه في وقت واحد مع الأدوية التالية: ريفامبيسين، مضادات الاختلاج (الفينوباربيتال، كاربامازيبين، الفينيتوين)، نبتة سانت جون، أدوية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية (نيفيرابين، إيفافيرنز).

عندما تستخدم جنبا إلى جنب مع الجلوكورتيكوستيرويدات أو غيرها من الأدوية المثبطة للمناعة، يزداد احتمال الإصابة بالالتهاب الرئوي الرئوي. مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين – يزداد خطر الإصابة بالوذمة الوعائية.

قد تؤثر مثبطات المناعة على الاستجابة للتطعيم، لذلك قد يكون التطعيم أقل فعالية أثناء العلاج بإيفروليموس. يوصى بتجنب استخدام اللقاحات الحية.

النظير

نظائرها من Afinitor هي: Gleevec، Votrien، Certican، Nexavar، Everolimus.

شروط وأحكام التخزين

يحفظ في مكان جاف مظلم عند درجة حرارة لا تزيد عن 30 درجة مئوية. تبقي بعيدا عن متناول الأطفال.

العمر الافتراضي – 3 سنوات.

المادة الفعالة

إيفروليموس

الافراج عن النموذج والتكوين والتعبئة والتغليف

حبوب أبيض إلى أبيض مع صبغة صفراء، مسطح، مستطيل، مشطوب، منقوش عليه "NVR" على جانب واحد و"LCL" على الجانب الآخر.

سواغ: اللاكتوز اللامائي - 71.875 مجم، كروسبوفيدون - 25 مجم، هيبروميلوز - 22.5 مجم، مونوهيدرات اللاكتوز - 2.45 مجم، ستيرات المغنيسيوم - 0.625 مجم، بوتيل هيدروكسي تولوين - 0.055 مجم.

حبوب أبيض إلى أبيض مع صبغة صفراء، مسطح، مستطيل، مشطوب، منقوش بـ "NVR" على جانب واحد و"5" على الجانب الآخر.

السواغات: اللاكتوز اللامائي - 143.75 مجم، كروسبوفيدون - 50 مجم، هيبروميلوز - 45 مجم، مونوهيدرات اللاكتوز - 4.9 مجم، ستيرات المغنيسيوم - 1.25 مجم، بوتيل هيدروكسي تولوين - 0.11 مجم.

10 قطع. - بثور (3) - عبوات كرتونية.

حبوب أبيض إلى أبيض مصفر، مسطح، مستطيل، مشطوب، منقوش عليه "NVR" على جانب واحد و"UHE" على الجانب الآخر.

السواغات: اللاكتوز اللامائي - 287.5 مجم، كروسبوفيدون - 100 مجم، هيبروميلوز - 90 مجم، مونوهيدرات اللاكتوز - 9.8 مجم، ستيرات المغنيسيوم - 2.5 مجم، بوتيل هيدروكسي تولوين - 0.22 مجم.

10 قطع. - بثور (3) - عبوات كرتونية.
10 قطع. - بثور (6) - عبوات كرتونية.
10 قطع. - بثور (9) - عبوات كرتونية.

التأثير الدوائي

عقار مضاد للأورام، مثبط لنقل الإشارات التكاثري.

Everolimus هو مثبط انتقائي لـ mTOR سيرين ثريونين كيناز (هدف الثدييات من الراباميسين)، مما يؤثر بشكل خاص على مركب mTORC1 من كيناز mTOR الذي يحول الإشارة والبروتين التنظيمي المرتبط بـ mTOR. يعد مجمع mTORC1 منظمًا مهمًا لتخليق البروتين في الجزء البعيد من السلسلة المعتمدة على PI3K/AKT، والتي لا يتم تنظيمها في معظم أنواع السرطان البشرية. يُظهر Everolimus نشاطه من خلال تفاعل عالي الألفة مع بروتين المستقبل داخل الخلايا FKBP12. يرتبط مركب FKBP12-everolimus بـ mTORC1، مما يمنع قدرته على إرسال الإشارات.

يتم تحقيق وظيفة الإشارة لـ mTORC1 من خلال تعديل الفسفرة في المؤثرات البعيدة، والتي تكون منظمات الترجمة الأكثر تميزًا منها هي بروتين الريبوسوم S6 كيناز (S6K1) وعامل استطالة الخلايا حقيقية النواة بروتين ربط 4E (4E-BP1). ضعف وظيفة S6K1 و4E-BP1 بسبب تثبيط mTORC1 يضعف ترجمة البروتينات الأساسية المشفرة بـ mRNA المشاركة في تنظيم دورة الخلية، وتحلل السكر وتكيف الخلية مع الخلايا. مستوى منخفضالأكسجين (نقص الأكسجة). وهذا يمنع نمو الورم والتعبير عن العوامل المحفزة لنقص الأكسجة (على سبيل المثال، عامل النسخ HIF-1). هذا الأخير يؤدي إلى انخفاض في التعبير عن العوامل التي تعزز عمليات تكوين الأوعية الدموية في الورم (على سبيل المثال، عامل نمو بطانة الأوعية الدموية - VEGF). يتم تنظيم الإشارة من خلال mTORC1 بواسطة الجينات الكابتة للورم: جينات التصلب الحدبي 1 و2 (TSC1، TSC2). في مرض التصلب الحدبي، وهو مرض محدد وراثيا، تؤدي الطفرات المعطلة في أحد جينات TSC1 و TSC2 أو كليهما إلى تكوين أورام عبية متعددة ذات توطين مختلف.

Everolimus هو مثبط نشط لنمو وانتشار الخلايا السرطانية والخلايا البطانية والخلايا الليفية وخلايا العضلات الملساء للأوعية الدموية.

في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية المتقدم و/أو النقيلي الذي يتطور بعد العلاج المسبق بمثبطات التيروزين كيناز و/أو السيتوكينات، قلل إيفروليموس بشكل كبير من خطر تطور المرض والوفاة بنسبة 67٪. عند استخدام الدواء، كان البقاء على قيد الحياة للمرضى دون تطور المرض 4.9 أشهر.

وفي غضون 6 أشهر، لم يعاني 36% من المرضى الذين يتلقون إيفيروليموس من تطور المرض.

يمكن أن يؤدي استخدام إيفيروليموس إلى تحسين نوعية حياة المرضى بشكل كبير (تم تقييم تأثير أعراض المرض على مجالات مختلفة من حياة المريض).

عندما تم إعطاء إيفيروليموس أو الدواء الوهمي للمرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية المتقدمة و/أو النقيلية، كانت نسبة البقاء على قيد الحياة بدون تقدم بعد 18 شهرًا 34.2% مقارنة بـ 8.9%. في المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية المتقدمة و/أو النقيلية في الرئة أو الجهاز الهضمي والذين تلقوا علاجًا طويل المفعول بالاشتراك مع إيفروليموس أو الدواء الوهمي، وصل معدل البقاء على قيد الحياة بدون تقدم لمدة 18 شهرًا إلى 47.2% و37.4% على التوالي.

يعد تنشيط مسار إشارات mTOR آلية تكيفية رئيسية لتطوير مقاومة علاج الغدد الصماء لدى مرضى سرطان الثدي. يتم تنشيط مسارات نقل الإشارة المختلفة أثناء تطور المقاومة لعلاج الغدد الصماء. المسار الرئيسي هو مسار PI3K/AKT/mTOR، الذي يتم تنشيطه في خلايا سرطان الثدي المقاومة في المقام الأول أو التي فقدت الحساسية لعلاج الغدد الصماء بمثبطات الهرمونات أو الأدوية المضادة للاستروجين. أظهرت الدراسات أن مثبط mTOR Everolimus (RAD001) في سرطان الثدي مع تنشيط مسار PI3K/AKT/mTOR يمكنه استعادة حساسية الورم لعلاج الغدد الصماء. يمكن أن يؤدي العلاج المركب مع إيفروليموس ومثبط الأروماتيز إلى زيادة البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض بنسبة 2.6 مرة، وبالتالي تقليل احتمالية تطور المرض والوفاة بنسبة 64٪.

يؤدي إعطاء إيفيروليموس للمرضى الذين يعانون من ورم شحمي عضلي وعائي في الكلى/الكلية المرتبط بالتصلب الحدبي إلى انخفاض ملحوظ إحصائيًا في حجم الورم وإلى تباطؤ في تطور الورم الشحمي العضلي الوعائي.

في المرضى الذين يعانون من ورم نجمي للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية (SEGA) المرتبط بالتصلب الحدبي، بعد 6 أشهر من العلاج باستخدام إيفيروليموس، لوحظ انخفاض ملحوظ إحصائيًا في حجم الورم، حيث يعاني 75٪ من المرضى من انخفاض في حجم الورم بنسبة 30٪ على الأقل، و 32% لديهم تخفيض لا يقل عن 50%. في الوقت نفسه، لم تكن هناك آفات جديدة، أو زيادة استسقاء الرأس، أو علامات زيادة الضغط داخل الجمجمة، أو الحاجة إلى العلاج الجراحي لسيجا.

الدوائية

مص

بعد تناول الدواء عن طريق الفم بجرعات تتراوح من 5 إلى 70 ملغ (على معدة فارغة أو مع كمية صغيرة من الطعام قليل الدسم)، يتم الوصول إلى Cmax للإيفيروليموس في الدم خلال 1-2 ساعات. إلى 10 ملغ يومياً أو أسبوعياً يتغير تركيز Cmax في الدم بما يتناسب مع الجرعة. عند تناول إيفيروليموس بجرعات 20 ملغ أسبوعيًا أو أعلى، تحدث الزيادة في Cmax بدرجة أقل، ومع ذلك، تزيد قيم AUC بشكل متناسب مع الجرعة عند تناول 5 ملغ إلى 70 ملغ من الدواء.

عند تناول أفينيتور بجرعة 10 ملغ مع وجبة غنية بالدهون، لوحظ انخفاض في C max وAUC للدواء بنسبة 54% و22% على التوالي. الطعام مع محتوى منخفضانخفضت الدهون Cmax وAUC بنسبة 42% و32% على التوالي. ومع ذلك، لم يكن لتناول الطعام تأثير كبير على معدلات التخلص من إيفروليموس.

توزيع

وتتراوح نسبة تركيزات إيفيروليموس في الدم وفي الدم التي تعتمد على تركيزه في المدى من 5 إلى 5000 نانوجرام/مل، من 17% إلى 73%. يبلغ تركيز إيفيروليموس في البلازما حوالي 20٪ من تركيزه في الدم عند التركيزات المسجلة في دم مرضى السرطان الذين يتناولون أفينيتور بجرعة 10 ملغ / يوم.

يبلغ الارتباط ببروتينات البلازما حوالي 74% في كل من المتطوعين الأصحاء والمرضى الذين يعانون من ضعف معتدل في وظائف الكبد.

وقد أظهرت الدراسات التجريبية أنه بعد الإعطاء عن طريق الوريد، تعتمد نفاذية إيفروليموس عبر BBB بشكل غير خطي على الجرعة، مما يشير إلى تشبع مضخة BBB، مما يضمن وصول الدواء إلى أنسجة المخ من الدم. وقد ظهر أيضًا اختراق Everolimus عبر BBB في الحيوانات عند تناول الدواء عن طريق الفم.

بعد تناول عقار إيفيروليموس يوميًا أو أسبوعيًا، كانت قيم AUC 0-t متناسبة مع جرعة الدواء بجرعات تتراوح من 5 إلى 10 ملغ يوميًا ومن 5 إلى 70 ملغ أسبوعيًا. تم تحقيق الحالة المستقرة خلال أسبوعين مع تناول جرعات يومية من إيفروليموس. كانت جرعة C max من Everolimus متناسبة عند تناول الدواء بجرعات تتراوح من 5 إلى 10 ملغ يوميًا أو أسبوعيًا. عند تناول جرعات 20 ملغ أسبوعيًا أو أكثر، كانت الزيادة في Cmax أقل وضوحًا. كان Tmax في بلازما الدم 1-2 ساعة، مع تناول إيفيروليموس يوميًا، عند الوصول إلى حالة التوازن، كان هناك ارتباط كبير بين قيمة AUC 0-t وتركيز الدواء في الدم قبل تناول الجرعة التالية. T1/2 من إيفروليموس حوالي 30 ساعة.

الاسْتِقْلاب

Everolimus هو ركيزة من CYP3A4 وP-glycoprotein. بعد تناول الدواء عن طريق الفم، يدور إيفيروليموس بشكل رئيسي دون تغيير في الدم. في دم الإنسان، تم تحديد 6 نواتج أيض رئيسية للإيفروليموس: 3 مستقلبات أحادية الهيدروكسيل، 2 منتجات تحويل مائي مفتوحة الحلقة ومترافق فوسفاتيديل كولين من الإيفروليموس. كانت هذه المستقلبات أقل نشاطًا بحوالي 100 مرة من إيفروليموس، لذلك من المقبول عمومًا أن معظم النشاط الدوائي الإجمالي للإيفروليموس يرجع إلى عمل المادة غير المتغيرة.

إزالة

بعد إعطاء جرعة واحدة من إيفيروليموس الموسوم إشعاعيًا للمرضى، تم اكتشاف معظم (80٪) من النشاط الإشعاعي في البراز، مع إفراز كمية صغيرة (5٪) في البول. ولم يتم اكتشاف المادة غير المتغيرة في البول أو البراز.

الحركية الدوائية في الحالات السريرية الخاصة

في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد، عند تناول إيفروليموس، يزداد التعرض الجهازي للدواء بمقدار 1.6 و3.3 و3.6 مرة، على التوالي، مع فشل الكبد بدرجة خفيفة (فئة تشايلد بوغ أ)، وشدة معتدلة (فئة تشايلد بوغ ب ) وشديد (الفئة C حسب تصنيف تشايلد بوغ). يعد تعديل جرعة إيفروليموس ضروريًا في حالة ضعف وظائف الكبد.

لم يكن هناك تأثير كبير لتصفية الكرياتينين (من 25 إلى 178 مل / دقيقة) على تصفية إيفيروليموس في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة تقدمية. لم يؤثر الخلل الكلوي بعد الزرع (تصفية الكرياتينين من 11 إلى 107 مل / دقيقة) على الحرائك الدوائية للإيفروليموس في المرضى بعد زرع الأعضاء.

استخدام إيفيروليموس لدى الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا وفقًا للمؤشرات التالية: سرطان خلايا الكلى المتقدم و/أو النقيلي وأورام الغدد الصم العصبية المتقدمة و/أو النقيلية في الجهاز الهضمي والرئة والبنكرياس، وسرطان الثدي المتقدم المعتمد على الهرمونات. ، ورم وعائي وعائي كلوي يرتبط بالتصلب الحدبي، بطلان.

في المرضى الذين يعانون من SEGA، كان الحد الأدنى للتركيز العلاجي الفردي للحالة المستقرة (C min) من Everolimus متناسبًا بشكل مباشر مع الجرعة اليومية وتراوح من 1.35 إلى 14.4 مجم / م 2.

في المرضى الذين يعانون من SEGA، يكون المتوسط ​​الهندسي C min لـeverolimus الذي تم تطبيعه إلى الجرعة بالمجم / م 2 في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 10 سنوات ومن 10 إلى 18 عامًا أقل بشكل ملحوظ إحصائيًا منه في المرضى البالغين، مما قد يشير إلى زيادة إزالة Everolimus في المرضى الصغار.

لم يكن هناك تأثير كبير لعمر المريض (من 27 إلى 85 عامًا) على تصفية إيفروليموس (من 4.8 إلى 54.7 لتر / ساعة) بعد تناوله عن طريق الفم.

بعد تناول الدواء عن طريق الفم، لا تختلف تصفية إيفروليموس بين الأفراد القوقازيين والمنغوليين ذوي وظائف الكبد المماثلة. وفقًا لتحليل الحرائك الدوائية للسكان، في الأشخاص من العرق الزنجي بعد زرع الأعضاء، عند تناول الدواء عن طريق الفم، كانت إزالة إيفروليموس أكبر بنسبة 20٪ في المتوسط ​​من ممثلي العرق القوقازي.

كان هناك بعض الارتباط بين الانخفاض في الفسفرة 4E-BP1 في أنسجة الورم وC دقيقة من Everolimus في الدم في حالة مستقرة بعد تناول جرعات يومية من الدواء بجرعة 5 ملغ أو 10 ملغ.

تشير أدلة إضافية إلى أن الانخفاض في فسفرة كيناز S6 حساس للغاية لتثبيط mTOR بواسطة Everolimus. كان قمع الفسفرة لعامل بدء الترجمة eIF-4G كاملاً عند جميع قيم C الدقيقة للإيفروليموس المحددة في الدم عند تناول الدواء يوميًا بجرعة 10 ملغ.

في المرضى الذين يعانون من SEGA، تبين أن زيادة بمقدار ضعفين في C دقيقة تؤدي إلى انخفاض في حجم الورم بنسبة 13%، في حين يعتبر الانخفاض في حجم الورم بنسبة 5% ذا دلالة إحصائية.

دواعي الإستعمال

- سرطان الخلايا الكلوية المتقدم و/أو النقيلي مع علاج غير فعال مضاد لتكوين الأوعية.

- أورام الغدد الصم العصبية المنتشرة و/أو المنتشرة في الجهاز الهضمي والرئة والبنكرياس.

- سرطان الثدي المتقدم المعتمد على الهرمونات لدى المرضى بعد انقطاع الطمث، بالاشتراك مع مثبطات الهرمونات، بعد علاج الغدد الصماء السابق.

— الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية المرتبطة بالتصلب الحدبي لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 3 سنوات عندما يكون الاستئصال الجراحي للورم مستحيلاً.

- الورم الشحمي الوعائي الكلوي المصاحب لمرض التصلب الحدبي، والذي لا يحتاج إلى تدخل جراحي فوري.

موانع

- اختلال وظائف الكبد من الفئات A، B، C وفقًا لتصنيف Child-Pugh في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 3 إلى 18 عامًا والذين يعانون من ورم نجمي للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية؛

- اختلال وظائف الكبد من الدرجة C وفقًا لتصنيف Child-Pugh في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا والذين يعانون من ورم نجمي في الخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية.

- حمل؛

- فترة الرضاعة ( الرضاعة الطبيعية);

- عمر يصل إلى 3 سنوات (الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية) ؛

- عمر يصل إلى 18 عامًا (باستثناء الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية) ؛

- الاستخدام المتزامن للإيفروليموس مع محفزات قوية لإيزوزيم CYP3A4 أو محفزات البروتين السكري P؛

- فرط الحساسية لمكونات الدواء.

- فرط الحساسية لمشتقات الراباميسين الأخرى.

مع حذريجب استخدام الدواء في وقت واحد مع مثبطات CYP3A4 المعتدلة أو مثبطات البروتين السكري P. في المرضى قبل الجراحة (لأن استخدام مشتقات الراباميسين، بما في ذلك Afinitor، قد يبطئ عملية التئام الجروح)؛ في المرضى الذين يعانون من عدم تحمل اللاكتوز أو نقص اللاكتيز الشديد أو سوء امتصاص الجلوكوز والجلاكتوز.

لا يُنصح باستخدام Afinitor في حالات الفشل الكبدي الوخيم (فئة Child-Pugh C) إلا إذا كانت فوائد العلاج الدوائي تفوق المخاطر المحتملة (لجميع المؤشرات باستثناء الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية).

الجرعة

يجب تناول أفينيتور عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا يوميًا في نفس الوقت (يفضل في الصباح) على معدة فارغة أو بعد تناول كمية صغيرة من الطعام الخالي من الدهون. يجب بلع الأقراص كاملة مع كوب من الماء ولا يجوز مضغها أو سحقها. إذا لم يتمكن المرضى، لأسباب صحية، من ابتلاع القرص بالكامل، فمن المستحسن أن يتم إذابة Afinitor بالكامل في كوب من الماء (حوالي 30 مل)، مع التحريك بلطف، مباشرة قبل الاستخدام. بعد تناول الكوب ينصح بشطف الكوب بنفس الكمية من الماء وشرب المحلول الناتج للتأكد من تناول الجرعة الكاملة من الدواء.

يتم العلاج بالدواء طالما بقي التأثير السريري ولا توجد علامات سمية لا تطاق.

سرطان الخلايا الكلوية المتقدم و/أو النقيلي إذا كان غير فعال العلاج المضاد لتولد الأوعية، أورام الغدد الصم العصبية المتقدمة و/أو النقيلية في الجهاز الهضمي والرئة والبنكرياس، وسرطان الثدي المتقدم المعتمد على الهرمونات، والورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي الذي لا يتطلب تدخلًا جراحيًا فوريًا في المرضى الذين يعانون من التصلب الحدبي

الجرعة الموصى بها من أفينيتور هي 10 ملغ مرة واحدة في اليوم. في حالة ظهور ردود فعل سلبية شديدة و/أو مستعصية، يجب تقليل جرعة أفينيتور بنسبة 50% و/أو التوقف مؤقتًا عن العلاج الدوائي حتى تختفي الأعراض السريرية للتفاعلات الضائرة، تليها استعادة الدواء بالجرعة الأصلية.

الشدة 1	توصيات لتغيير الجرعة وتصحيح التفاعلات الضارة 2
التهاب رئوي غير معدي
الدرجة 1	ليس هناك حاجة لتغيير الجرعة. رصد حالة.
الدرجة 2	التوقف عن العلاج بأفينيتور، استثناءً عملية معديةإذا لزم الأمر، وصف الكورتيكوستيرويدات حتى تنخفض الأعراض إلى الدرجة الأولى. استئناف العلاج مع Afinitor بجرعة مخفضة. توقف عن العلاج باستخدام Afinitor إذا لم تتحسن الأعراض إلى الدرجة الأولى خلال 3 أسابيع.
الدرجة 3	توقف عن العلاج باستخدام أفينيتور حتى تنخفض الأعراض إلى الدرجة الأولى، واستبعاد العملية المعدية، وإذا لزم الأمر، وصف الكورتيزون. استئناف العلاج مع Afinitor بجرعة مخفضة.
الدرجة 4	توقف عن العلاج باستخدام Afinitor، واستبعد العملية المعدية، وإذا لزم الأمر، قم بوصف الـ GCS.
التهاب الفم
الدرجة 1	ليس هناك حاجة لتغيير الجرعة. اشطف فمك بمحلول غير كحولي أو محلول مائي مالح (0.9٪) عدة مرات في اليوم.
الدرجة 2	إذا عادت أعراض التهاب الفم إلى الدرجة الثانية، توقف عن العلاج باستخدام أفينيتور حتى تنخفض الأعراض إلى الدرجة الأولى. استئناف العلاج مع Afinitor بالجرعة السابقة. العلاج بالمسكنات للاستخدام الخارجي (البنزوكائين، بوتيل أمينوبنزوات، تتراكائين هيدروكلوريد، المنثول أو الفينول) مع أو بدون الكورتيكوستيرويدات للاستخدام الخارجي.
الدرجة 3	توقف عن العلاج باستخدام Afinitor حتى تنخفض الأعراض إلى الدرجة الأولى. استئناف العلاج مع Afinitor بجرعة مخفضة. العلاج بالمسكنات للاستخدام الخارجي (البنزوكائين، بوتيل أمينوبنزوات، تتراكائين هيدروكلوريد، المنثول أو الفينول) مع أو بدون الكورتيكوستيرويدات للاستخدام الخارجي.
الدرجة 4	التوقف عن العلاج بالأفينيتور. علاج التهاب الفم بالطرق المناسبة.
سمية أخرى غير دموية (باستثناء الاضطرابات الأيضية)
الدرجة 1
الدرجة 2	ليس هناك حاجة لتغيير الجرعة إذا تم تحمل الأعراض. العلاج بالطرق المناسبة ومراقبة الحالة. إذا كانت الأعراض لا تطاق، توقف عن العلاج بأفينيتور حتى تنخفض الأعراض إلى الدرجة الأولى. استئناف العلاج مع Afinitor بالجرعة السابقة.
الدرجة 3	توقف عن العلاج باستخدام Afinitor حتى تنخفض الأعراض إلى الدرجة الأولى. العلاج بالطرق المناسبة ومراقبة الحالة. استئناف العلاج مع Afinitor بجرعة مخفضة
الدرجة 4
الاضطرابات الأيضية (مثل ارتفاع السكر في الدم، دسليبيدميا)
الدرجة 1	ليس هناك حاجة لتغيير الجرعة إذا تم تحمل الأعراض. العلاج بالطرق المناسبة ومراقبة الحالة.
الدرجة 2	ليس هناك حاجة لتغيير الجرعة إذا تم تحمل الأعراض. العلاج بالطرق المناسبة ومراقبة الحالة.
الدرجة 3	توقف مؤقتًا عن العلاج باستخدام أفينيتور. استئناف العلاج مع Afinitor بجرعة مخفضة. العلاج بالطرق المناسبة ومراقبة الحالة.
الدرجة 4	توقف عن العلاج بأفينيتور وعلاجه بالطرق المناسبة.
1 درجة الخطورة: 1 = أعراض خفيفة؛ 2 = أعراض معتدلة؛ 3 = أعراض حادة؛ 4=أعراض تهدد الحياة. 2. إذا كان من الضروري تخفيض جرعة الدواء، فينصح باستخدام جرعة أقل بحوالي 50% من الجرعة السابقة. 3 تجنب استخدام الأدوية التي تحتوي على مشتقات بيروكسيد الهيدروجين واليود والزعتر في علاج التهاب الفم (قد تؤدي إلى زيادة التقرح في تجويف الفم).

عند استخدامه بالتزامن مع مثبطات معتدلة لإيزوزيم CYP3A4 ومثبطات البروتين السكري P، يجب تقليل جرعة أفينيتور بنسبة 50%. في المرضى الذين يتلقون Afinitor بجرعة 2.5 ملغ / يوم، من الممكن تقليل الجرعة بشكل أكبر، إذا لزم الأمر، عند تناول الدواء كل يومين. قد تكون هناك حاجة إلى مزيد من تخفيض الجرعة في حالة ظهور ردود فعل سلبية شديدة و/أو مستعصية على الحل.

عند وصف Afinitor في وقت واحد مع المحفزات القوية لإيزوزيم CYP3A4، قد يكون من الضروري، بناءً على بيانات الحركية الدوائية، زيادة الجرعة من 10 مجم إلى 20 مجم / يوم بزيادات قدرها 5 مجم (مرة واحدة كل 7-14 يومًا). من المتوقع أنه مع هذا التغيير في جرعة Afinitor، ستتوافق قيمة المساحة تحت المنحنى (AUC) مع المساحة تحت المنحنى (AUC) التي تمت ملاحظتها دون تناول محفزات الإنزيم المتماثل، ومع ذلك، لا توجد بيانات سريرية مع مثل هذا التغيير في الجرعة في المرضى الذين يتلقون محفزات CYP3A4 القوية. إذا توقفت عن تناول محفز قوي لإيزوزيم CYP3A4، فيجب إعادة جرعة أفينيتور إلى الجرعة الأصلية.

الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة (SEGA) المرتبطة بالتصلب الحدبي في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 3 سنواتإذا كان من المستحيل إجراء الاستئصال الجراحي للورم

يجب على المرضى الذين يتلقون علاج Everolimus لـ SEGA مراقبة تركيزات الدم Everolimus. قد تكون هناك حاجة لمعايرة الجرعة لتحقيق التأثير العلاجي الأمثل. تختلف الجرعات الجيدة التحمل والفعالة من مريض لآخر. قد يؤثر العلاج المصاحب على استقلاب إيفروليموس والتحمل الفردي للدواء.

يتم تحديد الجرعة الأولية للدواء على أساس مساحة سطح الجسم المحسوبة باستخدام صيغة دوبوا.

الجرعة الأولية الموصى بها من Afinitor لعلاج المرضى الذين يعانون من SEGA هي 4.5 مجم / م 2، تقريبًا إلى أقرب جرعة من Afinitor. يمكن الجمع بين أقراص أفينيتور بجرعات مختلفة للحصول على الجرعة المطلوبة.

يجب تقييم تركيزات Everolimus في الدم بعد أسبوعين تقريبًا من بدء العلاج. يجب أن يكون تركيز الدواء في الدم في حدود 3-15 نانوجرام/مل. يمكن زيادة الجرعة لتحقيق تركيزات أعلى ضمن النطاق العلاجي لتحقيق الفعالية المثلى على أساس التحمل. إذا كان تركيز إيفروليموس أقل من 3 نانوجرام/مل، فيمكن زيادة جرعة الدواء بمقدار 2.5 مجم/يوم كل أسبوعين، مع الأخذ في الاعتبار مدى تحمل الدواء.

بعد بدء العلاج بالأفينيتور، يجب تقييم حجم ورم سيجا كل 3 أشهر. عند اختيار الجرعة بشكل فردي، ينبغي أن تؤخذ في الاعتبار استجابة الورم للعلاج، وتركيز إيفروليموس في الدم والتحمل الفردي للدواء.

قد يتطلب تصحيح التفاعلات الجانبية الشديدة و/أو المستعصية تخفيض الجرعة بشكل مؤقت أو وقف العلاج. إذا كان من الضروري تخفيض جرعة الدواء، فمن المستحسن استخدام جرعة أقل بحوالي 50٪ من الجرعة السابقة (انظر الجدول 1). في المرضى الذين يتلقون Afinitor بجرعة 2.5 ملغ / يوم، من الممكن تقليل الجرعة بشكل أكبر، إذا لزم الأمر، عند تناول الدواء كل يومين.

عند استخدامه بالتزامن مع مثبطات CYP3A4 المعتدلة أو مثبطات البروتين السكري P، يجب تقليل جرعة أفينيتور بنسبة 50%. قد تكون هناك حاجة إلى مزيد من تخفيض الجرعة في حالة ظهور ردود فعل سلبية شديدة و/أو مستعصية على الحل. يجب مراقبة تركيزات Everolimus بعد أسبوعين من إضافة مثبطات CYP3A4 المعتدلة أو مثبطات البروتين السكري P إلى العلاج. عند التوقف عن العلاج بمثبطات CYP3A4 المعتدلة أو مثبطات البروتين السكري P، يجب إعادة جرعة Afinitor إلى الجرعة الأصلية ويجب تحديد تركيز Everolimus في البلازما بعد أسبوعين.

عند وصف Afinitor بالتزامن مع محفزات قوية لإيزوزيم CYP3A4 (على سبيل المثال، الأدوية المضادة للصرع)، قد تكون هناك حاجة إلى زيادة جرعة Afinitor لتحقيق تركيز علاجي قدره 3-15 نانوغرام / مل. إذا كان تركيز إيفيروليموس أقل من 3 نانوجرام/مل وكان المريض يتحمل الدواء جيدًا، فيمكن زيادة الجرعة اليومية بمقدار 2.5 مجم كل أسبوعين، بينما يجب مراقبة تركيز إيفيروليموس في الدم. إذا توقفت عن تناول محفز قوي لإيزوزيم CYP3A4، فيجب إعادة جرعة Afinitor إلى الجرعة الأصلية، وبعد أسبوعين يجب تحديد تركيز Everolimus في بلازما الدم.

المراقبة العلاجية لتركيزات الدم في Everolimus لدى مرضى SEGA

في المرضى الذين يعانون من SEGA، يجب مراقبة تركيزات Everolimus في البلازما باستخدام طرق التحليل اللوني السائل / قياس الطيف الكتلي المعتمدة. يجب إجراء المراقبة العلاجية لتركيزات إيفروليموس بعد أسبوعين من بدء العلاج، بعد أي تغيير في جرعة الدواء أو إضافة مثبطات أو محفزات إيزوزيم CYP3A4 للعلاج أو ظهور علامات خلل في وظائف الكبد. يجب أن يكون مستوى C دقيقة من Everolimus في الدم في حدود 3-15 نانوغرام / مل. يجب معايرة الجرعة حتى الوصول إلى الحد الأدنى للتركيز العلاجي (3-15 نانوجرام/مل)، مع الأخذ في الاعتبار مدى تحمل المريض للعلاج. يمكن زيادة الجرعة لتحقيق تركيز أعلى للدواء في الدم (في النطاق العلاجي) وتأثير علاجي مثالي، مع الأخذ في الاعتبار مدى تحمل المريض للدواء.

المرضى تحت سن 18 عامًا

في علاج سيجافي الأطفال والمراهقينالجرعات الموصى بها هي نفسها المستخدمة في علاج المرضى البالغين المصابين بـ SEGA.

المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين ≥65 سنة

المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى

ليس هناك حاجة لتعديل الجرعة.

المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكبد

في سرطان الخلايا الكلوية المتقدم و/أو النقيلي أو أورام الغدد الصم العصبية النقيلية في الجهاز الهضمي والرئة والبنكرياس، وسرطان الثدي المتقدم المعتمد على الهرمونات، والورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي المرتبط بالتصلب الحدبيفي المرضى الذين يعانون من خلل بسيط في وظائف الكبد (الفئة أ حسب تصنيف تشايلد بوغ)الجرعة الموصى بها هي 7.5 ملغ/يوم. ش المرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي معتدل في الكبد (الفئة ب حسب تصنيف تشايلد بوغ)الجرعة الموصى بها هي 2.5 ملغ/يوم. ش المرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي حاد في الكبد (الفئة C وفقا لتصنيف تشايلد بوغ)لا ينصح الدواء. في الحالات التي تفوق فيها الفوائد المحتملة المخاطر، يمكن تناول إيفيروليموس بجرعة قصوى تبلغ 2.5 ملغ/يوم.

بالنسبة للأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة العصبية المرتبطة بالتصلب الحدبيأفينيتور المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا والذين يعانون من خلل بسيط في الكبد (الفئة أ وفقًا لتصنيف تشايلد بوغ):- 75% من الجرعة محسوبة على مساحة سطح الجسم (مقربة إلى أقرب جرعة). في اختلال وظائف الكبد بدرجة متوسطة الخطورة (الفئة ب حسب تصنيف تشايلد-بو):- 25% من الجرعة محسوبة على مساحة سطح الجسم (مقربة إلى أقرب جرعة). في خلل وظيفي حاد في الكبد (الفئة C حسب تصنيف تشايلد بوغ):هو بطلان العلاج مع الدواء.

يجب تحديد تركيزات Everolimus في الدم بالكامل بعد أسبوعين تقريبًا من بدء العلاج أو بعد أي تغيير في وظائف الكبد (تصنيف Child-Pugh). يجب معايرة الجرعة للوصول إلى تركيز الدواء في حدود 3 إلى 15 نانوجرام / مل. يمكن زيادة الجرعة لتحقيق تركيزات أعلى ضمن النطاق العلاجي لتحقيق الفعالية المثلى على أساس التحمل. إذا كان تركيز إيفيروليموس أقل من 3 نانوجرام/مل، فيمكن زيادة جرعة الدواء بمقدار 2.5 مجم/يوم، مع مراعاة تحمل الدواء.

آثار جانبية

سرطان الخلايا الكلوية المتقدم و/أو النقيلي أو أورام الغدد الصم العصبية النقيلية في الجهاز الهضمي والرئة والبنكرياس، وسرطان الثدي المتقدم المعتمد على الهرمونات

عند استخدام الدواء، كانت التفاعلات الجانبية الأكثر شيوعًا (التكرار ≥10٪) (بترتيب تنازلي للتكرار): التهاب الفم، الطفح الجلدي، الإسهال، التعب، الالتهابات، الوهن، الغثيان، الوذمة المحيطية، فقدان الشهية، الصداع، التهاب الرئة. ، تغير في حاسة التذوق، نزيف في الأنف، التهاب الأغشية المخاطية، قيء، حكة، سعال، ضيق في التنفس، جفاف الجلد، تلف الأظافر وارتفاع درجة حرارة الجسم. كانت التفاعلات الجانبية الأكثر شيوعًا من الدرجة 3-4 (معدل حدوث ≥2٪) هي: التهاب الفم، والتعب، والإسهال، والالتهابات، والتهاب الرئة، ومرض السكري.

<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

التمثيل الغذائي والتغذية:في كثير من الأحيان - فقدان الشهية، وفقدان وزن الجسم. في كثير من الأحيان - الجفاف.

من نظام الغدد الصماء:في كثير من الأحيان - تفاقم مرض السكري الموجود. نادرا - داء السكري الذي تم تشخيصه حديثا.

من نظام القلب والأوعية الدموية:في كثير من الأحيان - النزيف، وزيادة ضغط الدم. غير شائعة – تخثر الأوردة العميقة، قصور القلب المزمن.

من الجهاز العصبي:في كثير من الأحيان - تغيرات في إدراك الذوق، والصداع، والدوخة. نادرا - فقدان حساسية الذوق.

من الجانب العقلي:في كثير من الأحيان - الأرق.

من جانب جهاز الرؤية:في كثير من الأحيان - التهاب الملتحمة، وتورم الجفون.

في كثير من الأحيان - السعال، التهاب الرئة (بما في ذلك التهاب الأسناخ، مرض الرئة الخلالي، نزيف رئوي السنخي، تسلل رئوي، سمية رئوية)، الرعاف، وضيق في التنفس. في كثير من الأحيان - الانسداد الرئوي، نفث الدم. نادرا - متلازمة الضائقة التنفسية الحادة.

في كثير من الأحيان - التهاب الفم (بما في ذلك التهاب الفم القلاعي وتقرح اللسان والغشاء المخاطي للفم)، والإسهال، والغثيان، والقيء. في كثير من الأحيان - جفاف الفم، وألم في تجويف الفم، وآلام في البطن، وعسر الهضم، وعسر البلع.

من الجهاز العضلي الهيكلي:في كثير من الأحيان - ألم مفصلي.

في كثير من الأحيان - بروتينية، الفشل الكلوي، كثرة التبول خلال النهار.

في كثير من الأحيان - طفح جلدي، جفاف الجلد، الحكة، تلف لوحات الظفر. في كثير من الأحيان - حب الشباب، متلازمة احمرار الكريات الحمر النخيلية، حمامي.

نادرا - عدم تنسج كريات الدم الحمراء الحقيقية في نخاع العظم.

الانتهاكات العامة:في كثير من الأحيان - زيادة التعب، والوهن، والتهاب الأغشية المخاطية، وذمة محيطية، وزيادة درجة حرارة الجسم، وانخفاض وزن الجسم. في كثير من الأحيان - ألم في الصدر. نادرا - بطء التئام الجروح.

ردود الفعل التحسسية:عند استخدام إيفيروليموس، كانت هناك حالات من تطور فرط الحساسية، والتي تتجلى في تفاعلات الحساسية، وضيق في التنفس، واحمرار، وألم في الصدر أو وذمة وعائية (على سبيل المثال، تورم الشعب الهوائية واللسان مع أو بدون مشاكل في التنفس).

≥ 10% (بترتيب تنازلي) - انخفاض الهيموجلوبين، قلة اللمفاويات، قلة الكريات البيض، قلة العدلات، قلة الصفيحات. زيادة تركيزات الكوليسترول والدهون الثلاثية والجلوكوز وزيادة نشاط AST وزيادة الكرياتينين وزيادة نشاط ALT وزيادة البيليروبين في الدم ونقص فوسفات الدم ونقص بوتاسيوم الدم. وكانت معظم التشوهات المختبرية خفيفة إلى معتدلة. وشملت التشوهات الشديدة (الدرجة 4) قلة اللمفاويات (2.2٪)، وانخفاض الهيموجلوبين (2٪)، ونقص بوتاسيوم الدم (2٪)، وقلة العدلات (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

الأورام النجمية للخلايا العملاقة تحت البطانة

بيانات التجارب السريرية (متوسط ​​مدة العلاج - 9.6 أشهر)

الأكثر شيوعًا (≥ 10٪):التهاب الفم.

تم تمثيل التفاعلات الضارة من الدرجة 3 (≥ 2٪) عن طريق التهاب الفم وقلة العدلات والتهاب المعدة والأمعاء الفيروسي. لم يتم تسجيل أي ردود فعل سلبية من الدرجة 4.

تحديد وتيرة ردود الفعل السلبية عند استخدام الدواء Afinitor: في كثير من الأحيان (≥1/10)، في كثير من الأحيان (≥1/100 و< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

من الجهاز التنفسي :في كثير من الأحيان - السعال ونزيف الأنف والتهاب الرئة.

من نظام المكونة للدم:في كثير من الأحيان - قلة العدلات وفقر الدم.

من الجهاز الهضمي :في كثير من الأحيان - التهاب الفم (بما في ذلك تقرح الغشاء المخاطي للفم والشفتين)؛ في كثير من الأحيان - ألم في الفم والتهاب المعدة والقيء.

للبشرة والأنسجة تحت الجلد:في كثير من الأحيان - طفح جلدي (يشمل طفح بقعي حطاطي، طفح بقعي، طفح معمم).

من الجهاز العصبي:في كثير من الأحيان - التشنجات.

أمراض عقلية:في كثير من الأحيان - العدوانية والأرق.

الاضطرابات الشائعة:في كثير من الأحيان - التعب، والتهيج، وزيادة درجة حرارة الجسم، واضطرابات المشي.

من الجهاز التناسلي :في كثير من الأحيان - انقطاع الطمث، وعدم انتظام الدورة الشهرية.

في كثير من الأحيان - زيادة في تركيز الدهون الثلاثية في الدم، وزيادة في تركيز الكوليسترول الكلي في بلازما الدم، وزيادة في مستويات LDL.

الانحرافات في المعلمات المختبرية والأدوات التي لوحظت بتردد ≥10٪ (بترتيب تنازلي): أمراض الدم -زيادة aPTT، وانخفاض عدد العدلات المطلق، وفقر الدم. الكيمياء الحيوية -فرط كوليستيرول الدم، زيادة نشاط AST، فرط ثلاثي جليسريد الدم، زيادة نشاط ALT، نقص فوسفات الدم، نقص بوتاسيوم الدم.

كانت معظم التفاعلات الجانبية المذكورة أعلاه خفيفة (1) أو معتدلة (2) في شدتها.

كانت هناك حالات انخفاض في العدد المطلق للعدلات من الدرجة الثالثة.

بيانات من المرحلة الثانية من التجارب السريرية (متوسط ​​مدة العلاج - 34 شهرًا).

تمت ملاحظة التفاعلات الجانبية الموضحة أدناه فقط في المرحلة الثانية من الدراسات السريرية.

للبشرة والأنسجة تحت الجلد:في كثير من الأحيان - التهاب الجلد حب الشباب، حب الشباب، الدمامل.

من الجهاز الهضمي :في كثير من الأحيان - الإسهال، في كثير من الأحيان - القيء، التهاب المعدة.

من جانب جهاز الرؤية:في كثير من الأحيان - التهاب الملتحمة.

من الجهاز البولي :في كثير من الأحيان - بروتينية.

البيانات المختبرية والأدوات:في كثير من الأحيان - انخفاض في تركيز الغلوبولين المناعي G في الدم.

الانحرافات في المعلمات المختبرية والأدوات التي لوحظت بتردد ≥ 10٪: أمراض الدم -نقص الكريات البيض، نقص الصفيحات، قلة اللمفاويات. الكيمياء الحيوية -زيادة نشاط الفوسفاتيز القلوي، زيادة تركيز الجلوكوز والكرياتينين، انخفاض تركيز الجلوكوز. كانت هناك حالات زيادة في نشاط AST، والفوسفاتيز القلوي من الدرجة 3 وانخفاض في العدد المطلق للعدلات والخلايا الليمفاوية من الدرجة الرابعة.

ورم وعائي وعائي كلوي لا يتطلب التدخل الجراحي الفوري في المرضى الذين يعانون من التصلب الحدبي

في أغلب الأحيان (التردد ≥1/10%):التهاب الفم، فرط كوليستيرول الدم، حب الشباب، التعب، فقر الدم، زيادة نشاط LDH في بلازما الدم، نقص الكريات البيض والغثيان. ردود الفعل السلبية الأكثر شيوعا من الصف 3-4 (التردد ≥ 2%):التهاب الفم وانقطاع الطمث. تم الإبلاغ عن وفاة واحدة لمريض يتلقى عقار أفينيتور. كان الموت نتيجة لحالة الصرع. ولم يكن هناك أي ارتباط بين سبب الوفاة واستخدام أفينيتور.

تحديد وتيرة ردود الفعل السلبية التي تحدث عند تناول الدواء Afinitor بجرعة 10 ملغ / يوم: في كثير من الأحيان (≥1/10)، في كثير من الأحيان (≥1/100 و<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

من نظام المكونة للدم:في كثير من الأحيان - فقر الدم، نقص الكريات البيض. في كثير من الأحيان - نقص الصفيحات.

من ناحية التمثيل الغذائي:في كثير من الأحيان - فقدان الشهية.

من الجهاز العصبي:في كثير من الأحيان - الصداع، والتغيرات في إدراك الذوق، وفقدان حساسية الذوق.

من الجهاز التنفسي :في كثير من الأحيان - السعال والتهاب الرئة ونزيف في الأنف.

من الجهاز الهضمي :في كثير من الأحيان - التهاب الفم (بما في ذلك التهاب الفم القلاعي وتقرح اللسان والغشاء المخاطي للفم)، والغثيان. في كثير من الأحيان - الإسهال والقيء وآلام البطن وانتفاخ البطن.

للبشرة والأنسجة تحت الجلد:في كثير من الأحيان - حب الشباب، في كثير من الأحيان - التهاب الجلد حب الشباب، الجلد الجاف، حطاطات.

من الجهاز التناسلي :في كثير من الأحيان - انقطاع الطمث، وعدم انتظام الدورة الشهرية، ونزيف الرحم، والنزيف المهبلي، ونزول الدم.

الانتهاكات العامة:في كثير من الأحيان - زيادة التعب.

من الجهاز المناعي:في كثير من الأحيان - تفاعلات فرط الحساسية.

من الجهاز البولي :في كثير من الأحيان - الفشل الكلوي الحاد.

من المعلمات المختبرية:في كثير من الأحيان - زيادة نشاط LDH. في كثير من الأحيان - نقص فوسفات الدم، فرط شحميات الدم، نقص الحديد. ≥10٪ (بترتيب تنازلي) - انخفاض الهيموجلوبين في مصل الدم، قلة الكريات البيض، قلة العدلات، نقص الصفيحات، فرط كوليستيرول الدم، فرط ثلاثي جليسريد الدم، زيادة نشاط AST، ALT، زيادة تركيزات الجلوكوز، البيليروبين في الدم، انخفاض مستويات الفوسفور في مصل الدم . كانت معظم التفاعلات الجانبية المذكورة أعلاه خفيفة (الدرجة 1) أو معتدلة (الدرجة 2). التشوهات المخبرية الأكثر شيوعًا من الدرجة 3-4 هي نقص فوسفات الدم (5.1٪)، نقص فيبرينوجين الدم (2.5٪)، قلة اللمفاويات (1.3٪) وقلة العدلات (1.3٪)، زيادة نشاط الفوسفاتيز القلوي (1.3٪)، AST (1.3٪). ALT (1.3%)، فرط بوتاسيوم الدم (1.3%).

ردود الفعل السلبية ذات الأهمية السريرية الخاصة

في الدراسات السريرية، عند استخدام الدواء، كانت هناك حالات تفاقم التهاب الكبد الفيروسي B، بما في ذلك الحالات التي كانت مميتة. ومن المتوقع أن تتفاقم العدوى خلال فترات كبت المناعة.

عند استخدام إيفيروليموس، وفقًا للدراسات السريرية والتقارير التلقائية أثناء مراقبة ما بعد التسويق، لوحظت حالات الفشل الكلوي (بما في ذلك الوفاة) والبيلة البروتينية.

عند استخدام إيفروليموس، وفقًا للدراسات السريرية والتقارير التلقائية المسجلة في فترة ما بعد التسجيل، لوحظت حالات انقطاع الطمث (بما في ذلك انقطاع الطمث الثانوي).

جرعة مفرطة

ولم يتم الإبلاغ عن أي حالات جرعة زائدة من المخدرات. مع جرعة واحدة عن طريق الفم من الدواء بجرعات تصل إلى 70 ملغ، كان التحمل مرضيا.

علاج:في حالة الجرعة الزائدة، من الضروري مراقبة المريض ووصف العلاج المناسب للأعراض.

تفاعل الأدوية

Everolimus هو ركيزة من أنزيم CYP3A4، بالإضافة إلى مثبط نشط إلى حد ما للبروتين P-glycoprotein، والذي يضمن إطلاق العديد من المركبات الدوائية من الخلايا. لذلك، قد يتأثر امتصاص إيفيروليموس والتخلص منه لاحقًا بالمواد التي تتفاعل مع CYP3A4 و/أو البروتين السكري P.

في المختبر، يُظهر إيفروليموس خصائص كمثبط تنافسي لـ CYP3A4 ومثبط مختلط لـ CYP2D6.

الأدوية التي يمكن أن تزيد من تركيز إيفروليموس في الدم

قد يزيد تركيز إيفيروليموس في الدم عند استخدامه في وقت واحد مع الأدوية التي تكون مثبطات الإنزيم CYP3A4 (انخفاض استقلاب إيفيروليموس) أو بروتين سكري P (انخفاض إطلاق إيفيروليموس من الخلايا المعوية). يجب تجنب الاستخدام المتزامن لـeverolimus مع مثبطات قوية لـ CYP3A4 أو P-gp (بما في ذلك الكيتوكونازول، إيتراكونازول، بوساكونازول، فوريكونازول، تيليثروميسين، كلاريثروميسين، نيفازودون، ريتونافير، أتازانافير، ساكوينافير، دارونافير، إندينافير، نلفينافير وأدوية أخرى ذات نشاط مماثل). .

زاد التوافر البيولوجي الجهازي لـ Everolimus بشكل ملحوظ (زيادة في Cmax و AUC بمقدار 4.1 و 15.3 مرة على التوالي) في متطوعين أصحاء عندما تمت مشاركة Everolimus مع الكيتوكونازول، وهو مثبط قوي لـ CYP3A4 وP-glycoprotein.

يجب توخي الحذر عند إعطاء إيفيروليموس بالتزامن مع مثبطات CYP3A4 المعتدلة (بما في ذلك الإريثروميسين أو فيراباميل أو السيكلوسبورين أو فلوكونازول أو ديلتيازيم أو أمبرينافير أو فوسامبرينافير أو أبريبيتانت) أو مثبطات البروتين السكري.

عند استخدامه مع مثبطات CYP3A4 المعتدلة أو مثبطات P-gp، يجب تقليل جرعة أفينيتور.

زاد التوافر البيولوجي الجهازي للدواء لدى متطوعين أصحاء عند استخدامه في وقت واحد مع الإريثروميسين (مثبط نشط بشكل معتدل لـ CYP3A4 وP-glycoprotein؛ وزاد Cmax وAUC لـeverolimus بمقدار 2 و4.4 مرات، على التوالي)؛ مع فيراباميل (مثبط نشط بشكل معتدل لـ CYP3A4 وP-glycoprotein؛ زاد Cmax وAUC لـeverolimus بمقدار 2.3 و3.5 مرة على التوالي)؛ مع السيكلوسبورين (مثبط CYP3A4 والركيزة P-glycoprotein ؛ زاد Cmax و AUC لـ Everolimus بمقدار 1.8 و 2.7 مرة على التوالي).

تشمل مثبطات CYP3A4 وP-gp المعتدلة الأخرى التي قد تزيد من تركيزات الدم في Everolimus بعض مضادات الفطريات (مثل الفلوكونازول) وبعضها (مثل الديلتيازيم).

لم تكن هناك اختلافات في C دقيقة من إيفيروليموس عند تناوله بجرعة يومية قدرها 5 ملغ أو 10 ملغ عند تناوله مع أو بدون ركائز CYP3A4 و/أو P-glycoprotein.

الإدارة المتزامنة مع مثبطات إنزيم CYP3A4 الضعيفة ، مع أو بدون مثبطات البروتين السكري P ، لم تؤثر على C دقيقة من Everolimus المستخدمة بجرعة يومية قدرها 5 أو 10 ملغ.

الأدوية التي يمكن أن تقلل من تركيز الإيفروليموس في الدم

قد ينخفض ​​تركيز الإيفروليموس في الدم عند استخدامه مع الأدوية التي تحفز نظائر الإنزيم CYP3A4 (زيادة استقلاب الإيفروليموس) أو البروتين السكري P (زيادة إطلاق الإيفروليموس من الخلايا المعوية). يجب تجنب الاستخدام المتزامن لـeverolimus مع محفزات CYP3A4 القوية أو محفزات P-gp. إذا كان من الضروري استخدام عقار Afinitor مع محفزات CYP3A4 القوية أو محفزات البروتين السكري P (على سبيل المثال، ريفامبيسين أو ريفابوتين)، فيجب زيادة جرعة الدواء.

في المتطوعين الأصحاء الذين تلقوا علاجًا سابقًا بالريفامبيسين (600 ملغ / يوم لمدة 8 أيام)، مع الاستخدام اللاحق للإيفروليموس بجرعة واحدة، حدثت زيادة بمقدار 3 أضعاف تقريبًا في تصفية الأخير وانخفاض في Cmax بنسبة 58٪ و وقد لوحظت AUC بنسبة 63٪.

قد تؤدي المحفزات القوية الأخرى لـ CYP3A4 أيضًا إلى زيادة استقلاب إيفروليموس وتقليل تركيزات إيفروليموس في الدم (على سبيل المثال، نبتة سانت جون؛ الكورتيكوستيرويدات، بما في ذلك ديكساميثازون، بريدنيزون، بريدنيزولون؛ بعض مضادات الاختلاج - كاربامازيبين، الفينوباربيتال، الفينيتوين؛ أدوية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية). - إيفافيرينز، نيفيرابين).

تأثير إيفيروليموس على تركيزات البلازما من الأدوية المستخدمة كعلاج مصاحب

في المتطوعين الأصحاء، لم يسبب الاستخدام المتزامن لإيفروليموس مع أتورفاستاتين (ركيزة CYP3A4) أو برافاستاتين (وليس ركيزة CYP3A4) تفاعلات دوائية هامة سريريًا. لم يكشف تحليل الحرائك الدوائية للسكان أيضًا عن تأثير سيمفاستاتين (ركيزة CYP3A4) على إزالة إيفروليموس.

في المختبر، قام إيفيروليموس بتثبيط استقلاب السيكلوسبورين بشكل تنافسي (ركيزة CYP3A4) وكان مثبطًا مختلطًا لاستقلاب الدكستروميثورفان (ركيزة CYP2D6). يكون الحد الأقصى لـ Everolimus في حالة ثابتة عند تناول الدواء عن طريق الفم بجرعة 10 مجم / يوم أو 70 مجم / أسبوع. في المتوسط، كان أقل بأكثر من 12-36 مرة من قيم K i لـeverolimus للتأثير المثبط في المختبر على نظائر الإنزيمات CYP3A4 وCYP2D6. ولذلك، فمن غير المرجح أن يكون هناك تأثير في الجسم الحي لـeverolimus على استقلاب ركائز CYP3A4 وCYP2D6.

يؤدي الاستخدام المشترك للإيفيروليموس والميدازولام إلى زيادة Cmax للميدازولام بنسبة 25% وزيادة في AUC(0-inf) للميدازولام بنسبة 30%، في حين أن نسبة التمثيل الغذائي AUC (1-هيدروكسي ميدازولام/ميدازولام) وT1/2 الميدازولام لا يتغير. يشير هذا إلى أن زيادة التعرض للميدازولام هو نتيجة لتأثيرات الجهاز الهضمي للإيفروليموس عندما يتم تناول كلا العقارين في نفس الوقت. لذلك، قد يؤثر إيفروليموس على التوافر البيولوجي للمنتجات الطبية التي يتم تناولها عن طريق الفم بشكل متزامن والتي تكون بمثابة ركائز لإيزوزيم CYP3A4. من غير المرجح أن يغير Everolimus التعرض للمنتجات الطبية الأخرى التي هي ركائز CYP3A4 التي يتم تناولها عن طريق طرق أخرى غير الفموية، مثل IV وSC والطرق عبر الجلد.

يؤدي الاستخدام المشترك لـ Everolimus و exemestane إلى زيادة في C max و C 2h للأخير بنسبة 45٪ و 71٪ على التوالي. ومع ذلك، فإن مستويات استراديول المقابلة في حالة مستقرة (4 أسابيع) لم تختلف بين مجموعتي العلاج. في المرضى بعد انقطاع الطمث الذين يعانون من سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات المتقدمة المعتمد على الهرمونات والذين تلقوا التركيبة المناسبة، لم تكن هناك زيادة في حدوث الآثار الجانبية. من غير المرجح أن تؤثر زيادة تركيزات الإكزيميستان على فعالية وسلامة إيفروليموس.

يؤدي الاستخدام المشترك للإيفروليموس والأوكتريوتيد ممتد الإطلاق إلى زيادة في دقيقة C للأوكتريوتيد، مما له تأثير طفيف على التأثير السريري للإيفروليموس في المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية النقيلية.

التفاعلات الأخرى التي قد تؤثر على تركيزات إيفروليموس

يجب تجنب الاستخدام المتزامن لـ Everolimus مع الجريب فروت وعصير الجريب فروت وفاكهة الكارامبولا (النجمة الاستوائية) والبرتقال المر وغيرها من المنتجات التي تؤثر على نشاط السيتوكروم P450 والبروتين P-glycoprotein.

تلقيح

قد تؤثر مثبطات المناعة على الاستجابة للتطعيم؛ أثناء العلاج بأفينيتور، قد يكون التطعيم أقل فعالية. وينبغي تجنب استخدام اللقاحات الحية.

تعليمات خاصة

يجب أن يتم العلاج باستخدام Afinitor فقط تحت إشراف طبيب ذي خبرة في التعامل مع الأدوية المضادة للسرطان.

قبل بدء العلاج بأفينيتور وبشكل دوري أثناء العلاج، يجب مراقبة وظائف الكلى، بما في ذلك تحديد تركيز نيتروجين اليوريا في الدم أو بروتين البول أو كرياتينين المصل وإجراء فحص الدم السريري (بما في ذلك تعداد خلايا الدم)، وكذلك مراقبة تركيزات الدواء في الدم. المرضى الذين يعانون من سيجا.

ينبغي ضمان المراقبة الكافية لتركيزات الجلوكوز في الدم قبل وأثناء العلاج باستخدام Afinitor.

يعد الالتهاب الرئوي غير المعدي أحد الآثار الجانبية الخاصة بفئة محددة لمشتقات الراباميسين. تم أيضًا الإبلاغ عن حالات التهاب رئوي غير معدي (بما في ذلك مرض الرئة الخلالي) عند استخدام أفينيتور. وفي بعض الحالات، لوحظت أشكال حادة من المرض (نادرا ما تكون قاتلة). يجب افتراض تشخيص الالتهاب الرئوي غير المعدي عند ظهور مظاهر غير محددة في الجهاز التنفسي مثل نقص الأكسجة أو الانصباب الجنبي أو السعال أو ضيق التنفس، وكذلك عند استبعاد الأسباب المعدية والورم وغيرها من هذه المظاهر باستخدام العلاج المناسب. الدراسات التشخيصية. يجب على المرضى إبلاغ مقدم الرعاية الصحية الخاص بهم عن تطور أي أعراض تنفسية جديدة أو متفاقمة. إذا كانت هناك علامات إشعاعية فقط لالتهاب رئوي غير معدي (في حالة عدم وجود أعراض هامة سريريًا)، فيمكن مواصلة العلاج باستخدام أفينيتور دون تغيير الجرعة. إذا كانت أعراض الالتهاب الرئوي معتدلة، ينبغي النظر في التوقف المؤقت للعلاج حتى تختفي الأعراض. يمكن استخدام GCS لتخفيف الأعراض. يمكن استئناف العلاج بالدواء بجرعة أقل بنسبة 50٪ من الجرعة الأصلية. في حالة ظهور أعراض حادة للالتهاب الرئوي غير المعدي (الدرجة 3 أو 4)، يجب وقف العلاج باستخدام أفينيتور. يمكن استخدام GCS لتخفيف الأعراض. اعتمادًا على الحالات السريرية المحددة، بعد شفاء الالتهاب الرئوي، يمكن استئناف العلاج بالأفينيتور بجرعة أقل بنسبة 50% من الجرعة الأصلية.

يتمتع Afinitor بخصائص مثبطة للمناعة ويمكن أن يساهم في تطور الالتهابات البكتيرية أو الفطرية أو الفيروسية أو الأولية لدى المرضى، وخاصة تلك التي تسببها الكائنات الحية الدقيقة الانتهازية. تم وصف الالتهابات الموضعية والجهازية، بما في ذلك الالتهاب الرئوي، والالتهابات البكتيرية الأخرى، وكذلك الالتهابات الفطرية مثل داء الرشاشيات أو داء المبيضات، والالتهابات الفيروسية، بما في ذلك تفاقم فيروس التهاب الكبد B، في المرضى الذين يتناولون أفينيتور. وكانت بعض هذه الالتهابات شديدة (مع تطور فشل الجهاز التنفسي أو الكبد) وأحياناً مميت. يجب إبلاغ المرضى بزيادة خطر الإصابة بالعدوى عند استخدام Afinitor وطلب الرعاية الطبية على الفور في حالة ظهور أعراض العدوى. يجب أن يتلقى المرضى المصابون بالعدوى العلاج المناسب قبل وصف أفينيتور.

في حالة تطور عدوى فطرية جهازية غازية، يجب إيقاف العلاج بالأفينيتور وبدء علاج مضاد للفطريات مناسب.

في المرضى الذين عولجوا بأفينيتور، لوحظت آفات تقرحية في الغشاء المخاطي للفم والتهاب الفم والتهاب الغشاء المخاطي للفم. في مثل هذه الحالات، يوصى بالعلاج الموضعي، ولكن يجب تجنب استخدام غسولات الفم التي تحتوي على الكحول أو الكحول، لأن استخدامها قد يؤدي إلى تفاقم الحالة. يجب استخدام العوامل المضادة للفطريات فقط في حالة تأكيد الإصابة الفطرية.

يجب توخي الحذر عند الإدارة المشتركة لـ Everolimus ومثبطات CYP3A4 المعتدلة أو مثبطات البروتين السكري P.

يجب تجنب الإدارة المتزامنة لـ Everolimus والمحفزات القوية لإيزوزيم CYP3A4.

استخدامها في طب الأطفال

هو بطلان استخدام Everolimus في الأطفال والمراهقين دون سن 18 عامًاللاستطبابات التالية: سرطان الخلايا الكلوية المتقدم و/أو النقيلي مع علاج غير فعال مضاد لتكوين الأوعية، وأورام الغدد الصم العصبية المتقدمة و/أو النقيلية في الجهاز الهضمي والرئة والبنكرياس، وسرطان الثدي المتقدم المعتمد على الهرمونات، والورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي المرتبط بالتصلب الحدبي.

التأثير على القدرة على قيادة المركبات وتشغيل الآلات

لم يتم إجراء دراسات حول تأثير عقار أفينيتور على القدرة على قيادة المركبات وتشغيل الآلات. نظرا لاحتمال تطوير بعض الآثار الجانبية أثناء تناول أفينيتور (التعب، والدوخة، والنعاس)، يجب على المرضى توخي الحذر عند قيادة المركبات والانخراط في أنشطة أخرى يحتمل أن تكون خطرة والتي تتطلب زيادة التركيز.

ليس هناك حاجة لتعديل الجرعة. شروط وفترات التخزين

يجب حفظ الدواء بعيداً عن متناول الأطفال، في مكان جاف، بعيداً عن الضوء، عند درجة حرارة لا تزيد عن 30 درجة مئوية. مدة الصلاحية - 3 سنوات.

الصيغة الهيكلية

الاسم الروسي

الاسم اللاتيني للمادة هو Everolimus

إيفروليموسوم ( جنس.إيفروليموسي)

الاسم الكيميائي

ثنائي هيدروكسي-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-هيدروكسي إيثوكسي)-3-ميثوكسي سيكلوهيكسيل]بروبان-2-ييل]-19,30-ديميثوكسي-15,17,21 ,23,29,35-هيكسامثيل-11,36-ديوكسا-4-أزاتريكلوهيكساترياكونتا-16,24,26,28-رباعي-2,3,10,14,20-بنتون

صيغة إجمالية

ج53ح83رقم14

المجموعة الدوائية لمادة إيفروليموس

رمز CAS

159351-69-6

استخدم أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية

المادة السريرية والدوائية النموذجية 1

العمل الصيدلاني.عامل مثبط للمناعة، مثبط للإشارة التكاثرية. له تأثير مثبط للمناعة عن طريق تثبيط تكاثر الخلايا التائية المنشطة للمستضد، والتوسع النسيلي الناجم عن إنترلوكينات الخلايا التائية (إنترلوكين -2، إنترلوكين -15). يثبط مسار الإشارات داخل الخلايا، والذي يؤدي عادةً إلى تكاثر الخلايا الناتج عن ربط عوامل نمو الخلايا التائية بالمستقبلات المقابلة. يؤدي حجب الإشارة إلى توقف انقسام الخلايا في المرحلة G 1 من دورة الخلية. على المستوى الجزيئي، فإنه يشكل مركبًا مع البروتين السيتوبلازمي FKBP-12. يتم تثبيط فسفرة كيناز p70 S6 المحفز بواسطة عامل النمو. يخضع فسفرة كيناز p70 S6 لسيطرة FRAP، أي. يرتبط مجمع Everolimus-FCBP-12 بـ FRAP. FRAP هو بروتين تنظيمي رئيسي يتحكم في التمثيل الغذائي الخلوي والنمو والانتشار. يفسر تعطيل وظائفها توقف دورة الخلية الناجم عن إيفروليموس. لدى Everolimus آلية عمل مختلفة عن السيكلوسبورين. يعتبر الجمع بين إيفروليموس والسيكلوسبورين أكثر فعالية من استخدام كل منهما بمفرده. يمنع Everolimus تكاثر الخلايا المكونة للدم وغير المكونة للدم (خلايا العضلات الملساء). يؤدي تكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية، الناتج عن تلف الخلايا البطانية، إلى تكوين الورم الوعائي، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في الرفض المزمن.

الدوائية. التوافر البيولوجي للأقراص القابلة للتشتت (مقارنة بالأقراص العادية) هو 0.9. TC كحد أقصى - 1-2 ساعات TC ss - في اليوم الرابع. عند استخدامه بجرعات 0.75 مجم و1.5 مجم مرتين يوميًا، يكون Cmax 6.5-15.7 و12.3-28.3 نانوجرام/مل، على التوالي؛ AUC - 44-106 و72-160 نانوغرام × ح/مل، على التوالي. عند استخدامه بجرعات 0.5 مجم و1.5 مجم مرتين في اليوم، فإن التركيز الأساسي في الدم (المحدد في الصباح قبل تناول الجرعة التالية) هو 2.0-6.2 و2.5-11.7 نانوجرام/مل، على التوالي. يرتبط التركيز القاعدي بالجامعة الأمريكية بالقاهرة (معامل الارتباط 0.86-0.94). يتناسب التركيز في الدم مع الجرعة المأخوذة (في نطاق الجرعة 0.5-15 مجم). نسبة التركيز في الدم إلى التركيز في البلازما هي 17-73% (حسب قيم التركيز في حدود 5-5000 نانوغرام/مل). عند تناول الأقراص مع وجبة دهنية جدًا، ينخفض ​​Cmax وAUC بنسبة 60% و16% على التوالي. ربط البروتين - 74%. حجم التوزيع - 235-449 لتر؛ حجم التوزيع (في حالة مستقرة) - 110 لتر (الانحراف 36٪). Everolimus هو ركيزة من CYP3A4 وP-glycoprotein. المسارات الأيضية الرئيسية هي أحادي الهيدروكسيل ونزع الألكلة O. يتكون المستقلبان الرئيسيان عن طريق التحلل المائي لللاكتون الحلقي وليس لهما نشاط مثبط كبير للمناعة. الخلوص العام - 8، لتر/ساعة (الانحراف - 27%). T1/2 – 21 – 35 ساعة يفرز عن طريق الأمعاء (80%) والكلى (5%). في المرضى الذين يعانون من فشل الكبد (الفئة B على مقياس Child-Pug)، تزداد المساحة تحت المنحنى بمقدار مرتين. ترتبط المساحة تحت المنحنى بشكل إيجابي بتركيزات البيليروبين وزيادة زمن البروثرومبين وسلبًا بتركيزات الألبومين في الدم. في الأطفال من سنة واحدة إلى 16 سنة، تزداد الخلوص خطيًا اعتمادًا على العمر ومساحة سطح الجسم (0.49-1.92 متر مربع)، ووزن الجسم (11-77 كجم)؛ في حالة التوازن، تكون الخلوص 7.2-12.2 لتر/ساعة/متر مربع؛ T1/2 - 19-41 ساعة، في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 1-16 سنة، يتلقون إيفيروليموس على شكل أقراص قابلة للتشتت بجرعة 0.8 ملغم / م (الحد الأقصى 1.5 ملغم) مرتين في اليوم مع السيكلوسبورين (مستحلب دقيق)، المساحة تحت المنحنى - 60 -114 نانوغرام × ح/مل، وهو ما يتوافق مع البالغين الذين يتلقون الدواء بجرعة 0.75 ملغ مرتين في اليوم. التركيز الأساسي في الحالة المستقرة هو 2.7-6.1 نانوغرام / مل. في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 16-70 سنة، لوحظ انخفاض في التصفية بنسبة 0.3٪ سنويًا. إجمالي التخليص لدى مرضى العرق الزنجي أعلى بنسبة 20٪. يرتبط التركيز القاعدي للإيفروليموس وحدوث الرفض الحاد ونقص الصفيحات ببعضها البعض (في متلقي زراعة الكلى والقلب خلال 6 أشهر بعد الزرع). يظل التعرض لـ Everolimus مستقرًا طوال السنة الأولى بعد عملية الزرع. الحركية الدوائية في المرضى الذين يعانون من عمليات زرع الكلى والقلب والذين يتلقون إيفيروليموس مرتين يوميًا في وقت واحد مع السيكلوسبورين (في شكل مستحلب صغير) قابلة للمقارنة.

دواعي الإستعمال.الوقاية من رفض الكسب غير المشروع لدى متلقي زراعة الكلى والقلب البالغين ذوي المخاطر المناعية المنخفضة والمتوسطة الذين يتلقون العلاج المثبط للمناعة الأساسي باستخدام السيكلوسبورين (في شكل مستحلب صغير) والكورتيكوستيرويدات.

موانع.فرط الحساسية، الطفولة.

بحرص.فشل الكبد، الفشل الكلوي المزمن، الحمل. بالنسبة لأشكال الجرعات التي تحتوي على اللاكتوز (بالإضافة إلى ذلك): عدم تحمل الجالاكتوز الوراثي، ونقص اللاكتاز، وسوء امتصاص الجلوكوز والجلاكتوز.

الجرعات.عن طريق الفم، مع أو بدون الطعام فقط (للحد الأدنى من التباين)، مباشرة بعد الزرع، في وقت واحد مع السيكلوسبورين (المستحلب الدقيق)؛ يتم بلع الأقراص كاملة مع كوب من الماء (أو على شكل أقراص قابلة للتشتت) 0.5 مجم مرتين في اليوم. بعد 4-5 أيام، يتم تعديل نظام الجرعات (على أساس التركيز الأساسي للإيفروليموس).

في حالة فشل الكبد (الفئة A أو B على مقياس Child-Pug)، يتم تقليل الجرعة بمقدار مرتين (مقارنة بالجرعة المتوسطة) في الحالات التي يوجد فيها مزيج من اثنين من المؤشرات: البيليروبين أكثر من 34 ميكرومول / لتر، الألبومين أقل من 35 جم / لتر، زمن البروثرومبين أكثر من 1.3 وفقًا لـ INR (زيادة بأكثر من 4 ثوانٍ). تتم معايرة الجرعة على أساس المراقبة العلاجية.

قد يحتاج السود (استنادًا إلى معلومات محدودة) إلى جرعة أعلى لتحقيق نفس التأثير مثل المرضى الآخرين الذين يتلقون الدواء بجرعات البالغين الموصى بها.

أثر جانبي.التكرار: شائع جدًا (أكثر من 1/10)، شائع (أكثر من 1/100 وأقل من 1/10)، غير شائع (أكثر من 1/1000 وأقل من 1/100)، نادر (أكثر من 1/10000 و أقل من 1/1000)، نادر جدًا (أقل من 1/10000).

من الأعضاء المكونة للدم: في كثير من الأحيان - نقص الكريات البيض (يعتمد على الجرعة، في كثير من الأحيان بجرعة 3 ملغ / يوم)؛ في كثير من الأحيان - نقص الصفيحات (يعتمد على الجرعة، في كثير من الأحيان بجرعة 3 ملغ / يوم)، وفقر الدم (يعتمد على الجرعة، في كثير من الأحيان بجرعة 3 ملغ / يوم)، اعتلال التخثر، فرفرية نقص الصفيحات الخثاري / متلازمة انحلال الدم اليوريمي. نادرا - انحلال الدم.

من جانب التمثيل الغذائي: في كثير من الأحيان - فرط كوليستيرول الدم، فرط شحميات الدم. في كثير من الأحيان - ارتفاع الدهون الثلاثية في الدم.

من نظام القلب والأوعية الدموية: في كثير من الأحيان - ارتفاع ضغط الدم، الليمفاوية (أثناء زرع الكلى)، تجلط الدم.

من الجهاز التنفسي: في كثير من الأحيان - الالتهاب الرئوي. نادرا - التهاب رئوي.

من الجهاز الهضمي: في كثير من الأحيان - آلام في البطن، والإسهال، والغثيان، والقيء.

من الجلد: في كثير من الأحيان - وذمة وعائية (مع الاستخدام المتزامن لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين)، حب الشباب، مضاعفات الجرح الجراحي. نادرا - طفح جلدي.

من الجهاز العضلي الهيكلي: نادرا - ألم عضلي.

من الجهاز البولي التناسلي: في كثير من الأحيان - التهابات المسالك البولية. نادرا - نخر الأنابيب الكلوية، التهاب الحويضة والكلية، قصور الغدد التناسلية لدى الرجال (انخفاض تركيز هرمون التستوستيرون، زيادة تركيز LH).

أخرى: في كثير من الأحيان - الالتهابات الفيروسية والبكتيرية والفطرية، والإنتان، والتورم، والألم. غير شائعة - عدوى الجرح، التهاب الكبد، ضعف الكبد، اليرقان، زيادة ALT، AST، GGT.

من الممكن (في المرضى الذين تمت ملاحظتهم لمدة سنة واحدة على الأقل) حدوث الأورام اللمفاوية أو أمراض التكاثر اللمفاوي (في 1.4٪ من المرضى الذين يتلقون إيفيروليموس 1.5 ملغ أو 3 ملغ / يوم، بالاشتراك مع مثبطات المناعة الأخرى)؛ أورام الجلد الخبيثة (في 1.3% من المرضى)، وأنواع أخرى من الأورام الخبيثة (في 1.2% من المرضى).

جرعة مفرطة.العلاج: أعراض.

تفاعل.يتم استقلابه بمشاركة إيزوزيم CYP3A4، وهو ركيزة للبروتين الحامل للبروتين P-glycoprotein؛ لذلك، لا ينصح باستخدامه مع مثبطات أو محفزات قوية لـ CYP3A4.

قد تقلل مثبطات البروتين السكري P من إطلاق الإيفروليموس من الخلايا المعوية وتزيد من تركيزاته في المصل.

كان Everolimus مثبطًا تنافسيًا لـ CYP3A4 و CYP2D6مما قد يؤدي إلى زيادة تركيزات الأدوية التي يتم استقلابها بمشاركة هذه الإنزيمات. يجب توخي الحذر عند استخدام إيفروليموس بالتزامن مع ركائز CYP3A4 و CYP2D6، وجود مؤشر علاجي ضيق.

يتم زيادة التوافر الحيوي لـ Everolimus بشكل ملحوظ عن طريق الاستخدام المصاحب للسيكلوسبورين (مثبط CYP3A4 / P-glycoprotein).

يزيد السيكلوسبورين في شكل مستحلب صغير من المساحة تحت المنحنى للإيفيروليموس بنسبة 168% (46-365%) وCmax بنسبة 82% (25-158%) مقارنة باستخدام إيفيروليموس وحده. إذا تم تغيير جرعة السيكلوسبورين، قد تكون هناك حاجة لتعديل جرعة إيفروليموس.

إن الأهمية السريرية لتأثير إيفيروليموس على الحرائك الدوائية للسيكلوسبورين تكون ضئيلة في مرضى زرع الكلى والقلب الذين يتلقون السيكلوسبورين مستحلبًا صغيرًا.

يؤدي استخدام إيفيروليموس بعد جرعات متعددة من الريفامبيسين (محفز CYP3A4) إلى زيادة تصفية إيفيروليموس بمقدار 3 مرات، ويقلل Cmax بنسبة 58% والمساحة تحت المنحني بنسبة 63%.

لا ينصح بالاستخدام المشترك لـ Everolimus مع ريفامبيسين.

إن تناول جرعة واحدة من إيفروليموس مع أتورفاستاتين (الركيزة CYP3A4) أو برافاستاتين (الركيزة P-glycoprotein) ليس له تأثير سريري على الحرائك الدوائية لأتورفاستاتين، برافاستاتين، إيفروليموس والنشاط الحيوي الشامل لاختزال HMG-CoA في البلازما. ومع ذلك، فإن هذه النتائج لا تأخذ في الاعتبار تأثير مثبطات إنزيم اختزال HMG-CoA الأخرى. يجب مراقبة المرضى الذين يتلقون مثبطات اختزال HMG-CoA من أجل تطور انحلال الربيدات والأحداث الضارة الأخرى.

المثبطات المعتدلة لـ CYP3A4 وP-glycoprotein (فلوكونازول، إريثروميسين، فيراباميل، نيكارديبين، ديلتيازيم، نلفينافير، إندينافير، أمبرينافير) قد تزيد من تركيز إيفيروليموس في الدم.

محفزات CYP3A4 (نبتة سانت جون، كاربامازيبين، الفينوباربيتال، الفينيتوين، إيفافيرينز، نيفيرابين) قد تزيد من استقلاب إيفروليموس وتقليل تركيزه في الدم.

يؤثر عصير الجريب فروت على نشاط السيتوكروم P450 والبروتين P-glycoprotein، لذا يجب تجنب استخدامه المتزامن مع Everolimus.

قد يكون التطعيم أقل فعالية أثناء العلاج باستخدام إيفيروليموس. وينبغي تجنب استخدام اللقاحات الحية.

تعليمات خاصة.يجب أن يتم العلاج فقط من قبل الأطباء ذوي الخبرة في العلاج المثبط للمناعة بعد زرع الأعضاء والقدرة على مراقبة تركيزات الدم الكاملة لـ Everolimus.

المرضى الذين لديهم تركيزات قاعدية تبلغ 3 نانوجرام/مل أو أكثر لديهم احتمالية أقل للرفض الحاد (الكلى والقلب) مقارنة بالمرضى الذين لديهم تركيزات قاعدية أقل من 3 نانوجرام/مل.

في المرضى الذين يعانون من فشل الكبد، أثناء استخدام المحرضات القوية ومثبطات CYP3A4، عند التحول إلى دواء آخر و/أو إذا تم تقليل جرعة السيكلوسبورين بشكل كبير، فمن الضروري مراقبة تركيز إيفروليموس في الدم.

تكون تركيزات Everolimus في الأقراص القابلة للتشتت أقل قليلاً من الأقراص التقليدية.

بما أن السيكلوسبورين يتفاعل مع إيفيروليموس، فمن الممكن حدوث انخفاض في تركيز الأخير إذا انخفض تركيز السيكلوسبورين بشكل كبير (التركيز الأساسي أقل من 50 نانوغرام / مل).

لا ينبغي استخدام Everolimus على المدى الطويل مع جرعة كاملة من السيكلوسبورين. يبدأ تخفيض جرعة السيكلوسبورين بعد شهر واحد من زرع الكلى، مما يؤدي إلى تحسن في وظائف الكلى.

التركيز الموصى به للسيكلوسبورين (بعد ساعتين من تناوله): 0-4 أسابيع - 1000-1400 نانوغرام/مل؛ 5-8 أسابيع - 700-900 نانوغرام/مل؛ 9-12 أسبوع - 550-650 نانوغرام/مل؛ 13-52 أسبوع - 350-450 نانوجرام/مل. في هذه الحالة، يجب أن يكون التركيز الأساسي للسيكلوسبورين (نانوغرام / مل): الشهر الأول - 125-353؛ الشهر الثالث - 46-216؛ الشهر السادس - 22-142؛ الشهر الثاني عشر - 33-89.

من المهم جدًا (في الفترة المبكرة بعد الزرع) ألا يتم تقليل تركيزات الإيفروليموس والسيكلوسبورين إلى ما دون النطاق العلاجي من أجل تقليل خطر الفشل. قبل تقليل جرعة السيكلوسبورين، يجب توضيح أن تركيز الحالة المستقرة للإيفيروليموس هو 3 نانوجرام / مل أو أكثر.

هناك بيانات محدودة حول استخدام إيفيروليموس عندما تكون تركيزات السيكلوسبورين القاعدية أقل من 50 نانوغرام / مل أو عندما تكون تركيزات السيكلوسبورين الصيانة أقل من 350 نانوغرام / مل.

إذا كان المريض لا يتحمل تخفيض جرعة السيكلوسبورين، فيجب إعادة النظر في الاستخدام اللاحق للإيفروليموس.

في المرضى بعد زراعة القلب، يجب تقليل جرعة السيكلوسبورين في مرحلة الصيانة لتحسين وظائف الكلى.

إذا تدهورت وظيفة الكلى أو إذا كان CC أقل من 60 مل / دقيقة، فمن الضروري تعديل نظام العلاج. يتم تحديد جرعة السيكلوسبورين على أساس تركيزه الأساسي.

في زراعة القلب، هناك بيانات محدودة حول استخدام إيفروليموس عندما تكون تركيزات السيكلوسبورين القاعدية أقل من 175 نانوغرام / مل في الأشهر الثلاثة الأولى؛ أقل من 135 نانوجرام/مل - في الشهر السادس؛ أقل من 100 نانوجرام/مل - بعد 6 أشهر.

يستخدم Everolimus في وقت واحد مع السيكلوسبورين في شكل مستحلب صغير، basiliximab وGCS.

لا يوصى بالاستخدام المتزامن مع مثبطات CYP3A4 القوية (الكيتوكونازول، إيتراكونازول، فوريكونازول، كلاريثروميسين، تيليثروميسين، ريتونافير) والمحفزات (ريفامبيسين، ريفابوتين)، إلا إذا كانت الفائدة المتوقعة من العلاج تفوق المخاطر المحتملة.

يجب مراقبة تركيزات Everolimus في الدم عند استخدامها بالتزامن مع محفزات أو مثبطات CYP3A4 وبعد التوقف عن استخدامها.

أثناء العلاج، يجب مراقبة المرضى لتحديد الأورام الجلدية. من الضروري تقليل التعرض للأشعة فوق البنفسجية وأشعة الشمس واستخدام واقيات الشمس المناسبة. يرتبط خطر الإصابة بأورام الجلد بمدة وشدة كبت المناعة وليس باستخدام دواء معين. يؤدي كبت المناعة المفرط إلى تطور العدوى، وخاصة العدوى الانتهازية. هناك تقارير عن حالات عدوى مميتة والإنتان.

الاستخدام المتزامن للإيفروليموس مع السيكلوسبورين (المستحلب الدقيق) يزيد من مستويات الكوليسترول في الدم ومستويات TG، الأمر الذي قد يتطلب العلاج المناسب. يجب مراقبة المرضى لتحديد فرط شحميات الدم، إذا لزم الأمر، وعلاجهم بأدوية خفض الدهون ووصف نظام غذائي مناسب.

إذا تم اكتشاف فرط شحميات الدم عند وصف الأدوية المثبطة للمناعة، فمن الضروري تقييم نسبة المخاطرة إلى الفائدة.

ينبغي تقييم نسبة المخاطرة/الفائدة لمواصلة علاج إيفروليموس في المرضى الذين يعانون من فرط شحميات الدم الشديد المقاوم للعلاج. يجب مراقبة المرضى الذين يتلقون مثبطات إنزيم اختزال HMG-CoA و/أو الفايبريت تحسبًا لتطور الأحداث الضائرة التي تسببها الأدوية المذكورة أعلاه.

يجب توخي الحذر عند الاستخدام المتزامن لأدوية أخرى لها تأثير سلبي على وظائف الكلى. هناك بيانات محدودة حول استخدام إيفروليموس لدى الأطفال الذين يتلقون عمليات زرع الكلى.

في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي، يجب مراقبة تركيزات الدم الأساسية الكاملة للإيفروليموس بعناية.

سجل الدولة للأدوية. النشر الرسمي: في مجلدين - م: المجلس الطبي، 2009. - المجلد الثاني، الجزء الأول - 568 ص؛ الجزء 2 - 560 ق.