جينوم الميتوكوندريا وأمراض الميتوكوندريا البشرية. تنظيم جينوم الميتوكوندريا. أمراض الميتوكوندريا يحتوي الحمض النووي للميتوكوندريا البشرية على ترميز الجينات

نسخة العرض التقديمي

متلازمة ليبر: LHON (1871) فقدان البصر الموروث من الأم يحدث عند الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 20-30 سنة بسبب ضمور العصب البصري وانحطاط طبقة الخلايا العقدية في شبكية العين. يرتبط المرض بطفرة تنتقل عن طريق الأم في الحمض النووي للميتوكوندريا في أحد جينات ND (المركب I). في 70% من الحالات يكون G11778A(ND4)، وفي اليابان في 90% من الحالات، في 13% من الحالات يكون G3460A (ND1)؛ في 14% من الحالات T14484C (ND6) تكون الطفرة في حالة متجانسة

634 نقطة أساس تم إجراء تشخيص الحمض النووي لمتلازمة ليبر في عائلة N من قبلنا لأول مرة في عام 2006. G11778 G11778A proband مع متلازمة ليبر، أخت صحية، أم، شخص proband

في 80-85% من الحالات، يتأثر الرجال (يحمل الكروموسوم X نوعًا من موضع الحساسية؟) فقط 50% من الرجال و10% من النساء الذين يحملون طفرات المركب I المسببة للأمراض يعانون بالفعل من فقدان البصر؟؟ في أغلب الأحيان، تحدث الطفرات المؤدية إلى متلازمة ليبر في المجموعة الفردانية mtDNA J؛ هذه المجموعة يحملها حوالي 15% من الأوروبيين؟؟ هل هناك عوامل إضافية تدخل في تكوين المرض (؟؟؟)

الطفرة النقطية الأكثر شيوعًا: A3243G في الليوسين tRNA وجدت في معظم المرضى الذين يعانون من نوبات تشبه السكتة الدماغية بمتلازمة MELAS اعتلال عضلي الحماض اللبني اعتلال دماغي تحدث الطفرة حصريًا في الحالة غير المتجانسة في بعض العائلات تسبب A3243G في الغالب اعتلال عضلة القلب، وفي حالات أخرى مرض السكري والصمم، وفي حالات أخرى PEO رابعا - اعتلال الدماغ؟؟؟

تم إجراء متلازمة ميلاس بواسطتنا في عام 2007. الأم: من الناحية الظاهرية امرأة صحيةقامة صغيرة جدًا الزواج الأول الزواج الثاني الطفل الثاني 1991-2007 التهاب السحايا والدماغ الوفاة بسبب احتشاء إقفاري لكلا نصفي الكرة المخيخية الطفل الثالث المولود في 1998 اعتلال عضلي تقدمي، ضمور عضلة القلب الطفل الأول 1988-2000 اعتلال القلب، ZPR، ZFR. مات فجأة بعد إصابته بالميتوكوندريا؟؟ تم اكتشاف طفرة MELAS في الابن (80% من الجزيئات الطافرة في الدم) وفي الأم (40%)

الحمض النووي الريبي (تابع) تؤدي طفرة A8344G في جين الحمض الريبي النووي النقال ليسين عند مستوى جزيئات متحولة> 85% إلى متلازمة MERRF: الرمع العضلي والصرع؛ أحمر "ممزق". ألياف عضلية; التأخر العقلي؛ اختلاج الحركة؛ ضمور العضلات، وما إلى ذلك. عادة ما تكون أمهات المرضى يتمتعون بصحة جيدة من الناحية الظاهرية أو لديهم أعراض خفيفة. تقلل الطفرة بشكل حاد من كفاءة الترجمة في الجسم وبالتالي تؤدي إلى نقص في السلسلة التنفسية

الطفرة الأكثر شيوعًا في جين 12S rRNA A1555G تسبب فقدان السمع غير المتلازمي بسبب حساسية حاملات الطفرة للأمينوغليكوزيدات السامة للأذن، وتسبب الطفرات الأخرى في جينات 12S و16S اعتلال عضلة القلب، وترنح، وMELAS، وداء السكري، وفقدان السمع الحسي العصبي.

NARP (ترنح الاعتلال العصبي والتهاب الشبكية الصباغي) طفرة في جين ATPase6 - تحويل T - G عند نيوكليوتيد 8993 (70-90٪ من الحمض النووي الطافر) T8993G: يتم استبدال الليوسين بالأرجينين في ATPase6، مما يؤدي إلى ضعف تخليق ATP إذا كانت نسبة تزيد نسبة الحمض النووي الميتوكوندري (mtDNA) عن 90%، ويتم ملاحظة المظاهر السريرية مبكرًا وتكون الأعراض أكثر شدة: اعتلال دماغي ناخر تحت الحاد مع مظاهر متلازمة لي (LS)

مرض التنكس العصبي: - آفات نخرية متناظرة في المناطق تحت القشرية في الجهاز العصبي المركزي - العقد القاعدية، المهاد، جذع الدماغ، الحبل الشوكي. - إزالة الميالين، وتكاثر الأوعية الدموية و"الدباق"؛ - الانحدار الحركي والعقلي، ترنح، خلل التوتر، التنفس غير الطبيعي. يبدأ المرض في الطفولة المبكرةنادرا في مرحلة البلوغ. تحدث الوفاة عادة بعد عامين من ظهور المرض

الحمض النووي (MILS) 7/10 حالات - طفرات متنحية للجينات الجسدية النووية التي تشفر الوحدات الفرعية من السلسلة التنفسية أو البروتينات المشاركة في تجميعها ATPase 6 LS 1/10 حالات - طفرات الكروموسوم X PDHC

والسبب هو حذف كبير قدره 5 كيلو بايت. يتم فقدان 5 جينات من الحمض النووي الريبي (tRNA) و5 جينات بروتينية (KSS) - وهو مرض مميت متعدد الأنظمة، يظهر في سن 4-18 عامًا: CPEO، التهاب الشبكية الصباغي، ترنح، الصمم، خلل في الغدد الصماء، إحصار القلب الأذيني البطيني، زيادة مستويات البروتين في الدم. السائل النخاعيأعلى من 100 ملجم/ديسيلتر، ألياف "خشنة" في العضلات الهيكلية، لا يتم توريث الحذف

2 متلازمات: متلازمة بيرسون - فقر الدم الناقص التنسج PS، اضطراب وظيفة خارجية الإفرازمتلازمة البنكرياس PEO - شلل العين الخارجي التدريجي جميع المتلازمات الثلاثة متفرقة، وتتشكل اعتمادًا على فصل الحمض النووي الميتوكوندري المتحول مع تراكمه في أنسجة مختلفة

ب.ن. بدلاً من KSS المميت، يمكن ملاحظة PEO شلل العين الخارجي التدريجي، تدلي الجفون. يرتبط علم الأمراض بشلل عضلات خارج العين الخارجية. تكون النسبة المئوية للجزيئات الطافرة في هذه الحالة أقل مما هي عليه في متلازمة KSS، ولا ترتبط المتلازمة بتهديد على حياة المريض من الناحية الكيميائية الحيوية، توجد عيوب في إنزيمات السلسلة التنفسية في العضلات، وخاصة أوكسيديز السيتوكروم.

استنفاد -MDS 1 - يبقى 30% من الكمية الطبيعية لحمض الميتوكوندريا في الخلايا، وتظهر المتلازمة في الأسابيع الأولى بعد الولادة: اعتلال الكبد المميت؛ اعتلال عضلي مع انخفاض ضغط الدم المعمم. اعتلال عضلة القلب مع النوبات (متلازمة دي توني ديبرو فانكوني) ؛ ضمور مجموعات العضلات القريبة. فقدان ردود الفعل الوترية. وتحدث الوفاة في الحالات الشديدة في السنة الأولى من الحياة

جينات السلسلة التنفسية LHON LHON+خلل التوتر العضلي اعتلال عضلي متقطع اعتلال عضلي متقطع اعتلال عضلي دماغي اعتلال عضلي متقطع NARP MILS FBSN M I متلازمة لي حثل الكريات البيض متلازمة لي اعتلال القلب والدماغ حثل الكريات البيض/اعتلال الأنابيب متلازمة لي ورم جنيب العقدة العصبية

شذوذ الميتوكوندريا؟ إذا كانت الأعراض واضحة، قم باستخراج الدم من الوريد وإجراء اختبار PCR للطفرات النقطية أو الحذف، وإذا كانت نتيجة فحص الدم سلبية، فهذا لا يعني عدم وجود المرض (البلازما المتغايرة!) تحتاج إلى إجراء فحص الخزعة: اختبار للعضلات أو الجلد عند البالغين عند الأطفال. بالنسبة للاختبارات غير الجراحية، يتم استخدام رواسب البول، وكشط السطح الداخلي للخد، وفي كثير من الأحيان بصيلات الشعر

شذوذ الميتوكوندريا؟ (2) يتم تحليل العضلات الطازجة تشريحيا وكيميائيا نسيجيا. يتم إجراء قياسات لنشاط الروابط الفردية لمجمعات السلسلة التنفسية. يتم الكشف عن ألياف العضلات "الخشنة" عن طريق صبغها لنشاط نازعة هيدروجين السكسينات أو باستخدام زراعة الخلايا الليفية "ثلاثية الألوان" من جوموري. إذا تم اكتشاف خلل في رابط واحد، فهذا يشير إلى طفرة الوحدة الفرعية المقابلة (i أو m)، إذا كانت العيوب متعددة، فمن الممكن وجود خلل في mt tRNA أو الجينات النووية المشاركة في عمل الميتوكوندريا.

شذوذ الميتوكوندريا؟ (3) في بعض الأحيان يظهر الخلل أثناء ممارسة التمارين الرياضية (متلازمة NARP بسبب طفرة في جين ATPase6) - يلزم إجراء اختبارات سريرية: تمرين بدني مع قياسات اللاكتات أو الرنين المغناطيسي أو التحليل الطيفي للأشعة تحت الحمراء. أخيرًا، في حالة عدم وصفها بعد، نادرًا الطفرات "الخاصة"، يتم إجراء تسلسل mtDNA المباشر

الأمراض التي تشمل أعضاء مختلفة والمظاهر المتزامنة لتشوهات غير مرتبطة على ما يبدو شلل العين الخارجي مع اضطرابات توصيل عضلة القلب وترنح المخيخ الصداع النصفي مع ضعف العضلات اعتلال دماغي مع مرض السكري الغثيان والقيء مع ضمور بصري واعتلال عضلة القلب مرض السكري مع الصمم الصمم مع شلل العين الخارجي وتدلي الجفون واعتلال الشبكية قصر القامة مع اعتلال عضلي ونوبات تشبه السكتة الدماغية، خلل في إفراز البنكرياس مع فقر الدم الحديدي الأرومات، تأخر في النمو أو فقدان المهارات وشلل العين، وخزل العين

أمراض الميتوكوندريا؟ يتم تحديد تواتر اعتلال الدماغ الميتوكوندريا بحوالي 1: 11000. التكرار الإجمالي لأمراض الميتوكوندريا هو 1: 8000. يختلف عمر ظهور أمراض الميتوكوندريا بشكل كبير ~ 50٪ بعد 5 سنوات ~ 50٪ قبل 5 سنوات معدل الوفيات بسبب أمراض الميتوكوندريا هو 5 -20% سنوياً من تاريخ الظهور

اعتلال الميتوكوندريا، ثم بعد الخضوع له أمراض معديةقد تتفاقم حالته بشكل حاد وتتفاقم الحالة أيضًا بسبب التوتر والصيام وانخفاض حرارة الجسم وعدم الحركة لفترة طويلة وتناول المهدئات استخدم التخدير الموضعي والعام بحذر!

الأمراض - ما مدى واقعية هذا؟ النهج الدوائي الفيتامينات، العوامل المساعدة، كاسحات الجذور الحرة - لمنع تلف السلسلة التنفسية المثال الأكثر نجاحًا هو ثنائي كلورو أسيتات، يستخدم لتقليل الحماض اللبني لدى المرضى الذين يعانون من MELAS. النجاح جزئي ومؤقت، وفي كثير من الأحيان يكون العلاج غير فعال.

الأمراض (2) هناك طريقة أخرى تتمثل في تقليل نسبة الحمض النووي المتحولة المتحولة: I. زيادة عدد الجزيئات غير المتحولة عن طريق "التحول الجيني" عادة ما تتكاثر الخلايا الساتلة وتندمج مع اللييفات العضلية الهيكلية استجابة للإجهاد أو ممارسة الرياضة. بعض المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلي تحتوي على نسبة أقل من الحمض النووي الميتوكوندري المتحول في الخلايا الساتلة مقارنة بالعضلات الهيكلية. زادت نسبة جزيئات دنا الميتوكوندريا الطبيعية في العضلات، وتم تصحيح الخلل، وتم تحفيز تكاثر الخلايا الساتلة في العضلات الهيكلية.

الأمراض (3) 2. تقليل عدد جزيئات mtDNA الطافرة تطوير جزيئات اصطناعية ترتبط بشكل انتقائي بالحمض النووي الطافر وتمنع تكاثره إدخال إنزيم تقييد في الميتوكوندريا يدمر الحمض النووي الطافر بشكل انتقائي لم يتم تحقيق النجاح حتى الآن إلا في المختبر

الأمراض (4) "إعادة البناء الجزيئي داخل الخلايا" استيراد الحمض الريبي النووي النقال الطبيعي من السيتوبلازم بدلاً من الميتوكوندريا المعيبة. استبدال مجمع الجهاز التنفسي المعيب. سلاسل إلى كائن طبيعي يتم الحصول عليه من كائن حي آخر (الخميرة) زرع نواة خلية البويضة من السيتوبلازم الطافر إلى السيتوبلازم الطبيعي كل هذه الأساليب في مرحلة التطور التجريبي

الأمراض - ما مدى واقعية هذا؟ من المستحيل علاج مرض الميتوكوندريا اليوم، ويستخدم علاج الأعراض: العلاج الطبيعي، والجمباز الهوائي، والتمارين المعتدلة والخفيفة، والأدوية المضادة للصرع، والهرمونات، والفيتامينات، والمستقلبات، والعوامل المساعدة، ورأب الجفن الدوائي، وزراعة القوقعة، والقلب، والكلى، وزراعة الكبد، تحت الجلد. بضع المعدة بالمنظار، بضع العضل الحلقي البلعومي الجراحي

أمراض الميتوكوندريا أو تفاقم مسارها فالبروات: يزيد من تواتر النوبات في MELAS، الأسبرين الكبدي، الفينوباربيتال الكورتيكوستيرويدات التتراسيكلين، الكلورامفينيكول أمينوغليكوزيدات الستربتوميسين، الجنتاميسين، الأميكاسين، النيومايسين، الكاناميسين - الإيثامبوتول السام للأذن (يثير ظهور LHON) الستاتين (يثير ظهور مظهر من مظاهر LHON) MELAS) الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية: AZT – زيدوفودين، دوكسوروبيسين تسبب استنفاد الحمض النووي للميتوكوندريا القائمة بعيدة عن الاكتمال!

تحميل المزيد...

05.05.2015 13.10.2015

يتم تشفير جميع المعلومات حول بنية جسم الإنسان واستعداده للأمراض في شكل جزيئات الحمض النووي. المعلومات الرئيسية موجودة في نواة الخلية. ومع ذلك، يتم ترجمة 5٪ من الحمض النووي في الميتوكوندريا.

ماذا تسمى الميتوكوندريا؟

الميتوكوندريا هي عضيات خلوية لحقيقيات النوى ضرورية لتحويل الطاقة الموجودة في العناصر الغذائية إلى مركبات يمكن أن تمتصها الخلايا. ولذلك يطلق عليها غالباً "محطات الطاقة"، لأنه بدونها يكون وجود الجسم مستحيلاً.
اكتسبت هذه العضيات معلوماتها الوراثية الخاصة بها لأنها كانت في السابق بكتيريا. وبعد أن دخلوا خلايا الكائن المضيف، لم يتمكنوا من الاحتفاظ بالجينوم الخاص بهم، بينما قاموا بنقل جزء من الجينوم الخاص بهم إلى نواة خلية الكائن المضيف. ولذلك، فإن حمضهم النووي (mtDNA) يحتوي الآن على جزء فقط، أي 37 جينًا، من الكمية الأصلية. بشكل أساسي، يقومون بتشفير آلية تحويل الجلوكوز إلى مركبات - ثاني أكسيد الكربون والماء مع إنتاج الطاقة (ATP وNADP)، والتي بدونها يكون وجود الكائن المضيف مستحيلًا.

ما هو الشيء الفريد في mtDNA؟

الخاصية الرئيسية المتأصلة في الحمض النووي للميتوكوندريا هي أنه لا يمكن توريثه إلا من خلال خط الأم. في هذه الحالة، يمكن لجميع الأطفال (الرجال والنساء) الحصول على الميتوكوندريا من البويضة. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن بيض الأنثى يحتوي على عدد أكبر من هذه العضيات (يصل إلى 1000 مرة) مقارنة بالحيوانات المنوية الذكرية. ونتيجة لذلك، فإن الكائن الابن يتلقى هذه العناصر فقط من أمه. ولذلك فإن وراثتهم من الخلية الأبوية مستحيلة تماما.
من المعروف أن جينات الميتوكوندريا انتقلت إلينا من الماضي البعيد - من مروجتنا - "حواء الميتوكوندريا"، وهي الجد المشترك لجميع الناس على هذا الكوكب من جهة الأم. ولذلك تعتبر هذه الجزيئات هي الشيء الأكثر مثالية للفحوصات الجينية لتحديد القرابة الأمومية.

كيف يتم تحديد القرابة؟

تحتوي جينات الميتوكوندريا على العديد من الطفرات النقطية، مما يجعلها شديدة التباين. وهذا يسمح لنا بإقامة القرابة. أثناء الفحص الجيني، باستخدام محللات وراثية خاصة - أجهزة التسلسل، يتم تحديد تغيرات النوكليوتيدات الفردية في النمط الوراثي أو تشابهها أو اختلافها. في الأشخاص الذين لا تربطهم صلة قرابة من جهة أمهاتهم، تختلف جينومات الميتوكوندريا بشكل كبير.
تحديد القرابة ممكن بفضل الخصائص المذهلة للنمط الجيني للميتوكوندريا:
فهي لا تخضع لإعادة التركيب، لذلك تتغير الجزيئات فقط من خلال عملية الطفرة، والتي يمكن أن تحدث على مدى ألف عام؛
إمكانية العزل عن أي مواد بيولوجية.
إذا كان هناك نقص في المادة الحيوية أو تدهور الجينوم النووي، يمكن أن يصبح DNA mtDNA المصدر الوحيد للتحليل بسبب العدد الهائل من نسخه؛
بسبب كمية كبيرةالطفرات مقارنة بالجينات النووية للخلايا، ويتم تحقيق دقة عالية عند تحليل المادة الوراثية.

ما الذي يمكن تحديده من خلال الاختبارات الجينية؟

سيساعد الاختبار الجيني لـ mtDNA في تشخيص الحالات التالية.
1. إقامة صلة قرابة بين الأشخاص من جهة الأم: بين الجد (أو الجدة) والحفيد، والأخ والأخت، والعم (أو العمة) وابن الأخ.
2. عند تحليل كمية صغيرة من المادة الحيوية. بعد كل شيء، تحتوي كل خلية على mtDNA بكميات كبيرة (100 - 10000)، في حين يحتوي الحمض النووي النووي على نسختين فقط لكل 23 كروموسوم.
3. عند تحديد المواد الحيوية القديمة – مدة الصلاحية أكثر من ألف سنة. وبفضل هذه الخاصية تمكن العلماء من التعرف على المادة الوراثية من بقايا أفراد عائلة رومانوف.
4. في حالة عدم وجود مواد أخرى، حتى شعرة واحدة تحتوي على كمية كبيرة من DNA الميتوكوندري.
5. عند تحديد انتماء الجينات إلى فروع الأنساب للإنسانية (مجموعة هابلوغروب الأفريقية والأمريكية والشرق أوسطية والأوروبية وغيرها)، والتي بفضلها يمكن تحديد أصل الشخص.

أمراض الميتوكوندريا وتشخيصها

تظهر أمراض الميتوكوندريا بشكل رئيسي بسبب عيوب في الحمض النووي للميتوكوندريا للخلايا المرتبطة بقابلية كبيرة لهذه العضيات للطفرات. يوجد اليوم حوالي 400 مرض مرتبط بعيوبها.
عادةً، يمكن أن تحتوي كل خلية على الميتوكوندريا الطبيعية وتلك التي تعاني من اضطرابات معينة. في كثير من الأحيان، لا تظهر علامات المرض على الإطلاق. ومع ذلك، عندما تضعف عملية تخليق الطاقة، لوحظ ظهور مثل هذه الأمراض فيها. ترتبط هذه الأمراض في المقام الأول بالعضلات أو الأنظمة العصبية. وكقاعدة عامة، مع مثل هذه الأمراض هناك بداية متأخرة الاعراض المتلازمة. نسبة الإصابة بهذه الأمراض هي 1:200 شخص. ومن المعروف أن وجود طفرات الميتوكوندريا يمكن أن يسبب المتلازمة الكلوية أثناء الحمل وحتى الموت المفاجئ للرضيع. ولذلك، يحاول الباحثون جاهدين حل هذه المشاكل المرتبطة بالعلاج وانتقال المرض. أمراض وراثيةهذا النوع من الأمهات إلى الأطفال.

كيف ترتبط الشيخوخة بالميتوكوندريا؟

كما تم اكتشاف إعادة تنظيم جينوم هذه العضيات عند تحليل آلية شيخوخة الجسم. ونشر الباحثون في جامعة هوبكنز نتائج من مراقبة مستويات الدم لدى 16 ألف شخص أمريكي مسن، مما يدل على أن الانخفاض في كمية الحمض النووي الميتوكوندري يرتبط مباشرة بعمر المرضى.

أصبحت معظم القضايا التي يتم النظر فيها اليوم أساسًا لعلم جديد - "طب الميتوكوندريا"، والذي تشكل في اتجاه منفصل في القرن العشرين. التنبؤ والعلاج من الأمراض المرتبطة باضطرابات جينوم الميتوكوندريا، والتشخيص الوراثي هي مهامها الأساسية.

لا توجد الميتوكوندريا في الخلايا النباتية فحسب، بل توجد أيضًا في الخلايا الحيوانية والفطرية. هذه العضيات أكثر تنوعًا من البلاستيدات. تم اكتشاف الحمض النووي في الميتوكوندريا لأول مرة في عام 1963 (م. ناس) مباشرة بعد اكتشاف الحمض النووي في البلاستيدات. على الرغم من تشابه وظائف وبنية الميتوكوندريا في جميع ممالك حقيقيات النوى الثلاث، إلا أن تنظيمها الجيني مختلف تمامًا، لذلك عادةً ما يتم النظر في تنظيم جينومات الميتوكوندريا في هذه الممالك بشكل منفصل، مما يحدد السمات المشتركة لتنظيم الجينوم.

يختلف التركيب الفيزيائي الكيميائي للحمض النووي للميتوكوندريا في الممالك المختلفة. يكون الأمر ثابتًا تمامًا في النباتات: من 45 إلى 47٪ من الحمض النووي يتكون من أزواج GC. في الحيوانات والفطريات، يختلف بشكل ملحوظ: من 21 إلى 50٪ من أزواج HC.

في الحيوانات متعددة الخلايا، يتراوح حجم جينوم الميتوكوندريا من 14.5 إلى 19.5 كيلو بايت. ومن الناحية العملية، فهو دائمًا عبارة عن جزيء DNA دائري واحد. على سبيل المثال، الحمض النووي للميتوكوندريا البشرية هو جزيء دائري يبلغ قياسه 16569 زوجًا من النيوكليوتيدات. يمكن التعبير عن هذا الحجم بوحدات أخرى - في شكل وزن جزيئي - 10 6 دالتون أو في شكل طول الكفاف الجزيئي - 5 ميكرون. تم تحديد البنية الأولية لهذا الجزيء بالكامل. تحتوي الميتوكوندريا على جهاز الترجمة الخاص بها - أي. تمتلك ريبوسومات 70S، تشبه البلاستيدات الخضراء أو بدائيات النواة وتتكون من وحدتين فرعيتين، RNA الخاص بها، والإنزيمات الضرورية وعوامل البروتين. يشفر جينومهم 12S و16S من الريبوسوم RNA، بالإضافة إلى 22 RNA ناقل. بالإضافة إلى ذلك، يشفر الحمض النووي للميتوكوندريا 13 ببتيدًا، تم التعرف على 12 منها. تقع جميع تسلسلات الترميز بجوار بعضها البعض مباشرةً. وفي الحالات القصوى، لا يفصل بينهما سوى عدد قليل من النيوكليوتيدات. تسلسلات غير الترميز، أي. لا الإنترونات. بعد تسلسل الترميز، يوجد دائمًا جين RNA ناقل. على سبيل المثال، الترتيب هو كما يلي: نقل فينيل ألانين RNA - جين RNA الريباسي 12S - جين RNA الريباسي 16S - جين RNA الريباسي 16S، إلخ. هذا الترتيب مميز ليس فقط للميتوكوندريا البشرية، بل هو محافظ للغاية ومميز لجميع الحيوانات: ذباب الفاكهة والثيران والفئران والطيور والزواحف وغيرها من الحيوانات.

تقع معظم الجينات في السلسلة الثقيلة، أما في السلسلة الخفيفة فلا يوجد سوى جينات لثمانية جزيئات RNA ناقلة وجين بنيوي واحد. وهكذا، وعلى عكس جميع الجينومات الأخرى، فإن كلتا السلسلتين لهما معنى في جينوم الميتوكوندريا.

على الرغم من أن ترتيب الجينات في الميتوكوندريا الحيوانية هو نفسه، فقد وجد أن الجينات نفسها لها حفظ مختلف. الأكثر تغيرًا هو تسلسل النيوكليوتيدات لأصل التكرار وعدد من الجينات الهيكلية. توجد التسلسلات الأكثر حفظًا في جينات الحمض النووي الريبوزي الريباسي وبعض الجينات الهيكلية، بما في ذلك تسلسل ترميز ATPase.

تجدر الإشارة إلى أن عالمية الشفرة الوراثية معطلة في جينوم الميتوكوندريا. على سبيل المثال، تستخدم الميتوكوندريا البشرية ثلاثي AUA ككودون للميثيونين، وليس آيزوليوسين، مثل أي شخص آخر، ويستخدم ثلاثي UGA، المستخدم في القاموس الجيني القياسي ككودون إيقاف، وهو رموز للتريبتوفان في الميتوكوندريا.

بشكل عام، يبدو الحمض النووي للميتوكوندريا البشرية مماثلاً للثدييات الأخرى: الفئران والثيران. على الرغم من أن هذه الأنواع بعيدة كل البعد عن كونها ذات صلة وثيقة، إلا أن أحجام الحمض النووي للميتوكوندريا الخاصة بها قريبة جدًا من بعضها البعض: 16.569؛ 16,295؛ و 16338 زوجًا أساسيًا على التوالي. تتشارك جينات RNA الناقلة في بعض الجينات الحسية. أهم الجينات الهيكلية هي جينات أوكسيديز السيتوكروم، ونازعة هيدروجين NADH، وأكسيدوريدوكتيز السيتوكروم سي، وسينسيتاز ATP (الشكل 4).

وتظهر خريطة جينوم الميتوكوندريا البشرية، بالإضافة إلى الجينات، أيضًا خمسة أمراض بشرية معروفة يتم توريثها عبر خط الأم وتسببها طفرات في جينوم الميتوكوندريا.

على سبيل المثال، يحدث مرض ليبر - ضمور العصب البصري - بسبب طفرة في جين نازعة هيدروجين NADH. يمكن أن يحدث المرض نفسه أيضًا بسبب طفرة في جين السيتوكروم بومواضع أخرى. في المجمل، من المعروف أن أربعة مواضع معطلة ويمكن أن تسبب نفس النمط الظاهري المتحول. بالإضافة إلى ذلك، تظهر نفس الخريطة أربعة أمراض أخرى مرتبطة بعيوب في الدماغ والعضلات والقلب والكلى والكبد. كل هذه الأمراض موروثة على خط الأم، وإذا لم يكن لدى الأم خلل في الحمض النووي والميتوكوندريا الطبيعي فحسب، بل يحدث أيضًا فرز للعضيات المتحولة والعادية، ويمكن أن يكون لدى النسل كلا العضيتين بنسب مختلفة، ونحن يمكن أيضًا ملاحظة الانقسام الجسدي عندما لا تحتوي الأجزاء الفردية من الجسم على هذه العيوب.

أرز. 4 هيكل جينوم الميتوكوندريا في الثدييات بناءً على التسلسل الكامل للحمض النووي للميتوكوندريا البشري والفأري والبقري

وبالتالي، فإن جينوم الميتوكوندريا الصغير للحيوانات يمكن أن يشفر وظائف مهمة للغاية للجسم ويحدد إلى حد كبير تطوره الطبيعي.

تمامًا مثل الجينوم البلاستيدي، يقوم جينوم الميتوكوندريا بتشفير جزء فقط من ببتيدات الميتوكوندريا (الجدول 1) ولوحظت ظاهرة الترميز المزدوج. على سبيل المثال، يتم تشفير بعض الوحدات الفرعية لمجمع ATPase بواسطة النواة، بينما يتم تشفير الجزء الآخر بواسطة جينوم الميتوكوندريا. يتم تشفير معظم الجينات التي تشفر RNAs والبروتينات العضلية الغضروفية الريبوسومية، بالإضافة إلى إنزيمات النسخ والترجمة، بواسطة نواة الخلية.

ما هو الحمض النووي الميتوكوندريا؟

الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) هو الحمض النووي الموجود في الميتوكوندريا، وهي عضيات خلوية داخل الخلايا حقيقية النواة التي تحول الطاقة الكيميائية من الغذاء إلى شكل يمكن للخلايا استخدامه - أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). لا يمثل الحمض النووي للميتوكوندريا سوى جزء صغير من الحمض النووي في الخلية حقيقية النواة؛ يمكن العثور على معظم الحمض النووي في نواة الخلية، وفي النباتات والطحالب، وفي البلاستيدات مثل البلاستيدات الخضراء.

في البشر، يقوم 16.569 زوجًا أساسيًا من الحمض النووي للميتوكوندريا بتشفير 37 جينًا فقط. كان الحمض النووي للميتوكوندريا البشرية أول جزء مهم من الجينوم البشري يتم تسلسله. في معظم الأنواع، بما في ذلك البشر، يتم توريث الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم فقط.

ولأن الحمض النووي للميتوكوندريا الحيواني يتطور بشكل أسرع من العلامات الوراثية النووية، فإنه يمثل أساس علم الوراثة والبيولوجيا التطورية. لقد أصبحت هذه نقطة مهمة في الأنثروبولوجيا والجغرافيا الحيوية، لأنها تسمح للمرء بدراسة العلاقات المتبادلة بين السكان.

فرضيات حول أصل الميتوكوندريا

يُعتقد أن الحمض النووي والميتوكوندريا لهما أصول تطورية مختلفة، حيث أن الحمض النووي الميتوكوندري مشتق من الجينوم الدائري للبكتيريا التي امتصها الأسلاف الأوائل للخلايا حقيقية النواة الحديثة. وتسمى هذه النظرية نظرية التعايش الداخلي. تشير التقديرات إلى أن كل ميتوكوندريا تحتوي على نسخ من 2-10 mtDNA. في خلايا الكائنات الحية، يتم تشفير الغالبية العظمى من البروتينات الموجودة في الميتوكوندريا (التي يبلغ عددها حوالي 1500 نوع مختلف في الثدييات) بواسطة الحمض النووي النووي، ولكن يُعتقد أن جينات بعض هذه البروتينات، إن لم يكن معظمها، هي في الأصل بكتيرية و ومنذ ذلك الحين تم نقلها إلى نواة حقيقية النواة أثناء التطور.

وتناقش أسباب احتفاظ الميتوكوندريا بجينات معينة. يشير وجود عضيات خالية من الجينوم في بعض الأنواع ذات أصل الميتوكوندريا إلى إمكانية فقدان الجينات بالكامل، كما أن نقل جينات الميتوكوندريا إلى النواة له عدد من المزايا. إن صعوبة توجيه منتجات البروتين الكارهة للماء المنتجة عن بعد في الميتوكوندريا هي إحدى الفرضيات التي تفسر سبب الاحتفاظ ببعض الجينات في الحمض النووي للميتوكوندريا. يعد التوطين المشترك لتنظيم الأكسدة والاختزال نظرية أخرى، تشير إلى استصواب التحكم الموضعي في آلات الميتوكوندريا. يشير التحليل الأخير لمجموعة واسعة من جينومات الميتوكوندريا إلى أن هاتين الوظيفتين قد تملي الاحتفاظ بجينات الميتوكوندريا.

الفحص الجيني للmtDNA

في معظم الكائنات متعددة الخلايا، يتم توريث الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم (النسب الأمومي). تشمل آليات ذلك التخفيف البسيط (تحتوي البويضة على 200.000 جزيء من الحمض النووي الميتوكوندري في المتوسط، في حين تحتوي الحيوانات المنوية البشرية السليمة على 5 جزيئات في المتوسط)، وتحلل الحمض النووي الميتوكوندري للحيوانات المنوية في الجهاز التناسلي الذكري، وفي البويضة المخصبة، وعلى الأقل في عدد قليل من الكائنات الحية، فشل الحمض النووي الميتوكوندري للحيوانات المنوية في اختراق البويضة. ومهما كانت الآلية، فهي وراثة أحادية القطب - وراثة الحمض النووي الميتوكوندري، والتي تحدث في معظم الحيوانات والنباتات والفطريات.

ميراث الأم

في التكاثر الجنسي، عادةً ما يتم توريث الميتوكوندريا حصريًا من الأم؛ عادةً ما يتم تدمير الميتوكوندريا الموجودة في الحيوانات المنوية لدى الثدييات بواسطة البويضة بعد الإخصاب. بالإضافة إلى ذلك، تتواجد معظم الميتوكوندريا في قاعدة ذيل الحيوان المنوي، والذي يستخدم لحركة الخلايا المنوية؛ في بعض الأحيان يتم فقدان الذيل أثناء الإخصاب. في عام 1999، تم الإبلاغ عن أن ميتوكوندريا الحيوانات المنوية الأبوية (التي تحتوي على الحمض النووي الميتوكوندري) تتميز باليوبيكويتين لتدميرها لاحقًا داخل الجنين. قد تتداخل بعض طرق التخصيب في المختبر، وخاصة حقن الحيوانات المنوية في البويضة، مع هذا الأمر.

حقيقة أن الحمض النووي للميتوكوندريا يتم توريثه من خلال خط الأم يسمح للباحثين في علم الأنساب بتتبع خط الأم في وقت بعيد. (يتم توريث الحمض النووي الصبغي Y من الأب، ويستخدم بطريقة مماثلة لتحديد التاريخ الأبوي.) ويتم ذلك عادةً على الحمض النووي للميتوكوندريا للشخص عن طريق تسلسل منطقة التحكم شديدة التغير (HVR1 أو HVR2)، وأحيانًا جزيء الحمض النووي للميتوكوندريا بأكمله كتسلسل. اختبار علم الأنساب DNA. على سبيل المثال، يتكون HVR1 من حوالي 440 زوجًا أساسيًا. تتم بعد ذلك مقارنة هذه الأزواج الـ 440 بمناطق التحكم الخاصة بأفراد آخرين (أو أفراد محددين أو موضوعات محددة في قاعدة البيانات) لتحديد نسب الأمهات. المقارنة الأكثر شيوعًا هي مع تسلسل كامبريدج المرجعي المنقح. فيلا وآخرون. دراسات منشورة عن التشابه الأمومي بين الكلاب الأليفة والذئاب. مفهوم حواء الميتوكوندريايعتمد على نفس النوع من التحليل، ويحاول اكتشاف أصول البشرية، وتتبع الأصل في الزمن.

إن mtDNA محفوظ بدرجة عالية، ومعدلات الطفرات البطيئة نسبيًا (مقارنة بمناطق أخرى من الحمض النووي مثل الأقمار الصناعية الدقيقة) تجعله مفيدًا لدراسة العلاقات التطورية – نسالة الكائنات الحية. يمكن لعلماء الأحياء تحديد ثم مقارنة تسلسلات mtDNA عبر الأنواع واستخدام المقارنات لبناء شجرة تطورية للأنواع التي تمت دراستها. ومع ذلك، نظرًا لمعدلات الطفرة البطيئة التي تواجهها، غالبًا ما يكون من الصعب التمييز بين الأنواع ذات الصلة الوثيقة إلى أي حد، لذلك يجب استخدام طرق أخرى للتحليل.

طفرات الحمض النووي الميتوكوندريا

من المتوقع أن يخضع الأفراد الذين يخضعون لميراث أحادي الاتجاه وقليل من إعادة التركيب أو لا يخضعون لعملية إعادة التركيب إلى سقاطة مولر، وهي تراكم الطفرات الضارة حتى يتم فقدان الوظيفة. تتجنب مجموعات الميتوكوندريا الحيوانية هذا التراكم بسبب عملية النمو المعروفة باسم عنق الزجاجة mtDNA. يستخدم عنق الزجاجة عمليات عشوائية في الخلية لزيادة التباين من خلية إلى أخرى في حمل الطفرة مع تطور الكائن الحي، مثل أن خلية بيضة واحدة تحتوي على نسبة معينة من الحمض النووي الميتوكوندري المتحول تخلق جنينًا تحتوي فيه الخلايا المختلفة على أحمال طفرة مختلفة. يمكن بعد ذلك استهداف المستوى الخلوي لإزالة هذه الخلايا باستخدام المزيد من الحمض النووي الميتوكوندري المتحول، مما يؤدي إلى تثبيت أو تقليل الحمل المتحول بين الأجيال. تمت مناقشة الآلية الكامنة وراء عنق الزجاجة مع ورم خبيث رياضي وتجريبي حديث، وتوفر دليلًا على مزيج من التقسيم العشوائي لـ mtDNA إلى انقسامات خلوية ودوران عشوائي لجزيئات mtDNA داخل الخلية.

الميراث الأبوي

ويلاحظ الميراث المزدوج أحادي الاتجاه من mtDNA في ذوات الصدفتين. في هذه الأنواع، تمتلك الإناث نوعًا واحدًا فقط من DNA mtDNA (F)، في حين أن الذكور لديهم نوع F mtDNA في خلاياهم الجسدية، ولكن لديهم نوع M mtDNA (والذي يمكن أن يكون متباعدًا بنسبة تصل إلى 30٪) في خلايا الخط الجرثومي. بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن الميتوكوندريا الموروثة من الأم في بعض الحشرات مثل ذباب الفاكهة والنحل والزيز الدوري.

تم اكتشاف وراثة الميتوكوندريا الذكرية مؤخرًا في دجاج بلايموث روك. تدعم الأدلة حالات نادرة من وراثة الميتوكوندريا الذكورية في بعض الثدييات. على وجه الخصوص، توجد حالات موثقة للفئران حيث تم رفض الميتوكوندريا المشتقة من الذكور في وقت لاحق. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور عليه في الأغنام وكذلك في الماشية المستنسخة. وجدت مرة واحدة في جسد الرجل.

على الرغم من أن العديد من هذه الحالات تنطوي على استنساخ الأجنة أو الرفض اللاحق للميتوكوندريا الأبوية، إلا أن حالات أخرى توثق الوراثة والاستمرارية في الجسم الحي في المختبر.

التبرع بالميتوكوندريا

يؤدي التلقيح الاصطناعي، المعروف باسم التبرع بالميتوكوندريا أو العلاج ببدائل الميتوكوندريا (MRT)، إلى ذرية تحتوي على الحمض النووي الميتوكوندري من المتبرعات الإناث والحمض النووي النووي من الأم والأب. في إجراء النقل المغزلي، يتم إدخال نواة بيضة في سيتوبلازم البويضة من متبرعة أنثى تمت إزالة النواة ولكنها لا تزال تحتوي على الحمض النووي الميتوكوندري للمتبرعة الأنثوية. ثم يتم تخصيب البويضة المركبة بواسطة الحيوانات المنوية للرجل. يتم استخدام هذا الإجراء عندما ترغب امرأة مصابة بالميتوكوندريا المعيبة وراثيًا في إنتاج ذرية تحتوي على ميتوكوندريا صحية. أول طفل معروف ولد نتيجة التبرع بالميتوكوندريا كان صبيًا ولد لزوجين أردنيين في المكسيك في 6 أبريل 2016.

هيكل الحمض النووي الميتوكوندريا

في معظم الكائنات متعددة الخلايا، يتم تنظيم mtDNA - أو الميتوجينوم - على شكل DNA مستدير ومغلق دائريًا ومزدوج الجديلة. ولكن في العديد من الكائنات وحيدة الخلية (على سبيل المثال، رباعيات الغشاء أو الطحالب الخضراء Chlamydomonas Reinhardtii) وفي حالات نادرة في الكائنات متعددة الخلايا (على سبيل المثال، بعض أنواع اللاسعات)، تم العثور على الحمض النووي الميتوكوندري كحمض نووي منظم خطيًا. معظم هذه الكائنات الحية الدقيقة الخطية تمتلك تيلوميرات مستقلة عن التيلوميراز (أي نهايات الحمض النووي الخطي) مع أنماط مختلفة من التكرار، مما جعلها موضوعات مثيرة للاهتمام للدراسة، حيث أن العديد من هذه الكائنات وحيدة الخلية ذات الحمض النووي الميتوكوندري الخطي معروفة بمسببات الأمراض.

بالنسبة للحمض النووي للميتوكوندريا البشري (وربما للميتوزونات)، توجد عادة 100-10000 نسخة فردية من الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلية الجسدية (البيض والحيوانات المنوية هي الاستثناءات). في الثدييات، يتكون كل جزيء mtDNA دائري مزدوج الجديلة من 15000 إلى 17000 زوجًا أساسيًا. يختلف شريطا mtDNA في محتواهما من النوكليوتيدات، ويسمى الشريط الغني بالجوانيد بالسلسلة الثقيلة (أو حبلا H) ويسمى الشريط الغني بالسينوزين بالسلسلة الخفيفة (أو حبلا L). السلسلة الثقيلة تشفر 28 جينًا والسلسلة الخفيفة تشفر 9 جينات، ليصبح المجموع 37 جينًا. من بين 37 جينًا، 13 جينًا للبروتينات (العديدات الببتيدات)، و22 جينًا لنقل الحمض النووي الريبي (tRNA)، واثنان للوحدات الفرعية الصغيرة والكبيرة من الحمض النووي الريبي الريباسي (rRNA). يحتوي الميتوجينوم البشري على جينات متداخلة (ATP8 وATP6، وND4L وND4: انظر خريطة الجينوم البشري للميتوكوندريا)، وهو أمر نادر في الجينوم الحيواني. تم العثور على نمط 37 جينًا أيضًا بين معظم الميتازوانات، على الرغم من أنه في بعض الحالات، يكون واحد أو أكثر من هذه الجينات مفقودًا ويكون نطاق أحجام mtDNA أكبر. يوجد تباين أكبر في محتوى وحجم جينات mtDNA بين الفطريات والنباتات، على الرغم من أنه يبدو أن هناك مجموعة فرعية أساسية من الجينات موجودة في جميع حقيقيات النوى (باستثناء القلة التي لا تحتوي على ميتوكوندريا على الإطلاق). تحتوي بعض الأنواع النباتية على DNA mtDNA ضخم (ما يصل إلى 2,500,000 زوج قاعدي لكل جزيء mtDNA)، ولكن من المثير للدهشة أنه حتى هذا الحمض النووي الميتوكوندري الضخم يحتوي على نفس عدد وأنواع الجينات مثل النباتات ذات الصلة ذات DNA mtDNA الأصغر بكثير.

يتكون جينوم الميتوكوندريا في الخيار (Cucumis Sativus) من ثلاثة كروموسومات دائرية (أطوالها 1556 و84 و45 كيلو بايت)، وهي مستقلة تمامًا أو إلى حد كبير فيما يتعلق بتكاثرها.

تم العثور على ستة أنواع رئيسية من الجينوم في جينومات الميتوكوندريا. تم تصنيف هذه الأنواع من الجينومات بواسطة كوليسنيكوف وغيراسيموف (2012) وتختلف طرق مختلفةمثل الجينوم الدائري مقابل الجينوم الخطي، وحجم الجينوم، ووجود الإنترونات أو الهياكل الشبيهة بالبلازميد، وما إذا كانت المادة الوراثية عبارة عن جزيء متميز أو مجموعة من الجزيئات المتجانسة أو غير المتجانسة.

فك تشفير الجينوم الحيواني

يوجد في الخلايا الحيوانية نوع واحد فقط من جينوم الميتوكوندريا. يحتوي هذا الجينوم على جزيء دائري واحد يتراوح ما بين 11-28 كيلو بايت من المادة الوراثية (النوع 1).

فك تشفير الجينوم النباتي

هناك ثلاثة أنواع مختلفة من الجينوم الموجودة في النباتات والفطريات. النوع الأول هو جينوم دائري يحتوي على إنترونات (النوع 2) يتراوح طولها من 19 إلى 1000 كيلو بايت. النوع الثاني من الجينوم هو الجينوم الدائري (حوالي 20-1000 كيلو بايت)، والذي يحتوي أيضًا على بنية بلازميدية (1 كيلو بايت) (النوع 3). النوع الأخير من الجينوم الذي يمكن العثور عليه في النباتات والفطريات هو الجينوم الخطي، الذي يتكون من جزيئات الحمض النووي المتجانسة (النوع 5).

فك تشفير الجينوم الطلائعي

تحتوي الطلائعيات على مجموعة واسعة من جينومات الميتوكوندريا، والتي تشمل خمسة أنواع مختلفة. النوع 2 والنوع 3 والنوع 5، المذكور في جينومات النباتات والفطريات، موجود أيضًا في بعض الأوليات، وكذلك في نوعين فريدين من الجينوم. أولها عبارة عن مجموعة غير متجانسة من جزيئات الحمض النووي الدائرية (النوع 4)، ونوع الجينوم النهائي الموجود في الطلائعيات هو مجموعة غير متجانسة من الجزيئات الخطية (النوع 6). تتراوح أنواع الجينوم 4 و 6 من 1 إلى 200 كيلو بايت.

إن نقل الجينات التكافلية الداخلية، وهي عملية الجينات المشفرة في جينوم الميتوكوندريا والتي يحملها جينوم الخلية بشكل أساسي، يفسر على الأرجح سبب امتلاك الكائنات الأكثر تعقيدًا، مثل البشر، لجينومات ميتوكوندريا أصغر من الكائنات الحية الأبسط، مثل الأوليات.

تكرار الحمض النووي الميتوكوندريا

يتم تكرار الحمض النووي للميتوكوندريا بواسطة مركب جاما بوليميريز الحمض النووي، والذي يتكون من بوليميريز الحمض النووي الحفزي بقدرة 140 كيلو دالتون المشفر بواسطة جين POLG ووحدتين فرعيتين إضافيتين بقوة 55 كيلو دالتون مشفرة بواسطة جين POLG2. يتكون جهاز النسخ من بوليميريز الحمض النووي وبروتينات TWINKLE وبروتينات SSB للميتوكوندريا. TWINKLE عبارة عن مروحية تعمل على فك مساحات قصيرة من dsDNA في اتجاه من 5 إلى 3 بوصات.

أثناء مرحلة التطور الجنيني، يتم تنظيم تكرار mtDNA بإحكام من البويضة المخصبة من خلال جنين ما قبل الزرع. من خلال تقليل عدد الخلايا في كل خلية بشكل فعال، يلعب الحمض النووي للميتوكوندريا دورًا في عنق الزجاجة في الميتوكوندريا، والذي يستغل التباين من خلية إلى أخرى لتحسين وراثة الطفرات الضارة. في مرحلة الخلايا الأريمية، تكون بداية تضاعف mtDNA خاصة بخلايا المشفر المغذي. في المقابل، فإن خلايا الكتلة الخلوية الداخلية تقيد تكاثر mtDNA حتى تتلقى إشارات للتمايز إلى أنواع خلايا محددة.

نسخ الحمض النووي الميتوكوندريا

في الميتوكوندريا الحيوانية، يتم نسخ كل شريط من الحمض النووي بشكل مستمر وينتج جزيء الحمض النووي الريبي متعدد السيسترونات. توجد جزيئات الحمض النووي الريبوزي الناقل بين معظم مناطق ترميز البروتين (وليس كلها) (انظر خريطة جينوم الميتوكوندريا البشرية). أثناء النسخ، يكتسب tRNA شكل L مميز، والذي يتم التعرف عليه وتقسيمه بواسطة إنزيمات معينة. عند معالجة RNA الميتوكوندريا، يتم إطلاق الأجزاء الفردية من mRNA وrRNA وtRNA من النسخة الأولية. وبالتالي، تعمل الـ tRNA المطوية كعلامات ترقيم بسيطة.

أمراض الميتوكوندريا

إن مفهوم أن mtDNA معرض بشكل خاص لأنواع الأكسجين التفاعلية الناتجة عن السلسلة التنفسية بسبب قربها لا يزال مثيرًا للجدل. لا يتراكم mtDNA قاعدة مؤكسدة أكثر من الحمض النووي النووي. تم الإبلاغ عن أن بعض أنواع تلف الحمض النووي المؤكسد على الأقل يتم إصلاحها بكفاءة أكبر في الميتوكوندريا مقارنة بالنواة. يتم تعبئة mtDNA ببروتينات تبدو وكأنها وقائية مثل بروتينات الكروماتين النووي. علاوة على ذلك، طورت الميتوكوندريا آلية فريدة تحافظ على سلامة الحمض النووي للميتوكوندريا عن طريق تحطيم الجينومات المتضررة بشكل مفرط متبوعة بتكرار الحمض النووي للميتوكوندريا السليم/المصلح. هذه الآلية غائبة في النواة ويتم تنشيطها بواسطة عدة نسخ من الحمض النووي للميتوكوندريا الموجودة في الميتوكوندريا. يمكن أن تكون نتيجة الطفرة في mtDNA تغييرًا في تعليمات الترميز لبعض البروتينات، مما قد يؤثر على عملية التمثيل الغذائي و/أو اللياقة البدنية للكائن الحي.

يمكن أن تؤدي طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا إلى عدد من الأمراض، بما في ذلك عدم التحمل النشاط البدنيومتلازمة كيرنز ساير (KSS)، والتي تتسبب في فقدان الشخص لوظيفة حركات القلب والعين والعضلات الكاملة. تشير بعض الأدلة إلى أنها قد تكون مساهما كبيرا في عملية الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر. على وجه التحديد، في سياق المرض، تسمى نسبة جزيئات mtDNA الطافرة في الخلية بالبلازما المتغايرة. تحدد توزيعات البلازمية المتغايرة داخل الخلايا وفيما بينها بداية المرض وشدته وتتأثر بالعمليات العشوائية المعقدة داخل الخلية وأثناء التطور.

قد تكون الطفرات في الحمض الريبي النووي النقال في الميتوكوندريا مسؤولة عن أمراض خطيرةعلى سبيل المثال، مثل متلازمات MELAS وMERRF.

الطفرات في الجينات النووية التي تشفر البروتينات التي تستخدم الميتوكوندريا يمكن أن تساهم أيضًا في أمراض الميتوكوندريا. لا تتبع هذه الأمراض أنماط وراثة الميتوكوندريا، بل تتبع أنماط وراثة مندل.

في مؤخراتم استخدام الطفرات في mtDNA للمساعدة في تشخيص سرطان البروستاتا لدى المرضى سلبيي الخزعة.

آلية الشيخوخة

على الرغم من أن الفكرة مثيرة للجدل، إلا أن بعض الأدلة تشير إلى وجود صلة بين الشيخوخة وخلل الميتوكوندريا في الجينوم. بشكل أساسي، تعطل الطفرات في دنا الميتوكوندريا التوازن الدقيق لإنتاج الأكسجين التفاعلي (ROS) وإنتاج ROS الأنزيمي (بواسطة إنزيمات مثل ديسموتاز الفائق، والكاتلاز، والجلوتاثيون بيروكسيداز، وغيرها). ومع ذلك، فإن بعض الطفرات التي تزيد من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (على سبيل المثال، عن طريق تقليل الدفاعات المضادة للأكسدة) في الديدان تزيد من طول عمرها، بدلاً من تقليله. بالإضافة إلى ذلك، تعيش فئران العث العارية، وهي قوارض بحجم الفئران، حياة أطول بحوالي ثماني مرات من الفئران، على الرغم من انخفاض دفاعاتها المضادة للأكسدة وزيادة الضرر التأكسدي للجزيئات الحيوية مقارنة بالفئران.

ذات مرة كان يعتقد أن هناك دورة حميدة تعليققيد التنفيذ ("الحلقة المفرغة")؛ عندما يتراكم الحمض النووي للميتوكوندريا الضرر الجيني الناجم عن الجذور الحرة، تفقد الميتوكوندريا وظيفتها وتطلق الجذور الحرة في العصارة الخلوية. يؤدي انخفاض وظيفة الميتوكوندريا إلى تقليل كفاءة التمثيل الغذائي بشكل عام. ومع ذلك، تم دحض هذا المفهوم أخيرًا عندما تم إثبات أن الفئران تم تعديلها وراثيًا لتتراكم طفرات الحمض النووي الميتوكوندري في معدل عمر متزايد قبل الأوان، لكن أنسجتها لا تنتج المزيد من أنواع الأكسجين التفاعلية، كما تنبأت فرضية "الدورة المفرغة". دعمًا للصلة بين طول العمر والحمض النووي للميتوكوندريا، وجدت بعض الدراسات ارتباطات بين الخواص الكيميائية الحيوية للحمض النووي للميتوكوندريا وطول عمر الأنواع. يتم إجراء أبحاث واسعة النطاق لمواصلة استكشاف هذا الارتباط والعلاجات المضادة للشيخوخة. حاليًا، يعد العلاج الجيني والمكملات الغذائية من المجالات الشائعة للبحث المستمر. بيلاكوفيتش وآخرون. وحلل نتائج 78 دراسة بين عامي 1977 و2012، شملت ما مجموعه 296.707 مشاركين، وخلص إلى أن المكملات المضادة للأكسدة لم تقلل الوفيات من أي سبب أو تطيل متوسط ​​العمر المتوقع، في حين أن بعض هذه، مثل البيتا كاروتين وفيتامين هـ وما فوق. جرعات فيتامين أ قد تؤدي في الواقع إلى زيادة معدل الوفيات.

غالبًا ما تحدث نقاط توقف الحذف داخل أو بالقرب من المناطق التي تظهر مطابقات غير متعارف عليها (غير B)، وهي عناصر دبوس الشعر، والعناصر المتقاطعة، والعناصر الشبيهة بالبرسيم. بالإضافة إلى ذلك، هناك أدلة على أن المناطق المنحنية للتشوه الحلزوني ورباعيات G الطويلة تشارك في اكتشاف أحداث عدم الاستقرار. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت باستمرار نقاط كثافة أعلى في المناطق ذات انحراف GC وعلى مقربة من جزء التسلسل المتدهور YMMYMNNMMHM.

كيف يختلف الحمض النووي للميتوكوندريا عن الحمض النووي النووي؟

على عكس الحمض النووي النووي، الذي يتم توريثه من كلا الوالدين والذي يتم فيه إعادة ترتيب الجينات من خلال عملية إعادة التركيب، لا يوجد عادة أي تغيير في الحمض النووي الميتوكوندري من الوالدين إلى الأبناء. على الرغم من أن الحمض النووي للميتوكوندريا يتحد أيضًا من جديد، إلا أنه يفعل ذلك بنسخ من نفسه داخل نفس الميتوكوندريا. ولهذا السبب، فإن معدل طفرة الحمض النووي الميتوكوندري الحيواني أعلى من معدل الطفرة في الحمض النووي النووي. يعد mtDNA أداة قوية لتتبع النسب الأمومي وقد تم استخدامه في هذا الدور لتتبع أصل العديد من الأنواع منذ مئات الأجيال.

إن المعدل السريع للطفرات (في الحيوانات) يجعل الحمض النووي للميتوكوندريا مفيدًا لتقييم العلاقات الجينية للأفراد أو المجموعات داخل النوع، وكذلك لتحديد وتحديد تحديد الكمياتالسلالة (العلاقات التطورية) بين الأنواع المختلفة. للقيام بذلك، يحدد علماء الأحياء ثم يقارنون تسلسل mtDNA من أفراد أو أنواع مختلفة. تُستخدم البيانات المستمدة من المقارنات لبناء شبكة من العلاقات بين التسلسلات التي توفر تقديرًا للعلاقات بين الأفراد أو الأنواع التي أُخذ منها الحمض النووي الميتوكوندري. يمكن استخدام mtDNA لتقييم العلاقات بين الأنواع ذات الصلة الوثيقة والبعيدة. نظرًا للتكرار العالي لطفرات mtDNA في الحيوانات، تتغير رموز الموضع الثالث بسرعة نسبية، وبالتالي توفر معلومات حول المسافات الجينية بين الأفراد أو الأنواع ذات الصلة الوثيقة. من ناحية أخرى، فإن معدل استبدال بروتينات mt منخفض جدًا، لذلك تتراكم تغيرات الأحماض الأمينية ببطء (مع تغيرات بطيئة مقابلة في مواضع الكودون الأول والثاني) وبالتالي فهي توفر معلومات حول المسافات الجينية للأقارب البعيدين. وبالتالي يمكن استخدام النماذج الإحصائية التي تأخذ في الاعتبار معدلات الاستبدال بين مواضع الكودونات بشكل منفصل لتقدير سلالات السلالات التي تحتوي على الأنواع ذات الصلة الوثيقة والبعيدة.

تاريخ اكتشاف mtDNA

تم اكتشاف الحمض النووي للميتوكوندريا في الستينيات من قبل مارجيت إم كيه ناس وسيلفان ناس باستخدام المجهر الإلكتروني كخيوط حساسة لـ DNase داخل الميتوكوندريا، ومن قبل إلين هاسبرونر وهانز تابي وجوتفريد شاتز من الاختبارات البيوكيميائيةعلى أجزاء الميتوكوندريا عالية النقاء.

تم التعرف على الحمض النووي للميتوكوندريا لأول مرة في عام 1996 خلال قضية تينيسي ضد بول وير. في عام 1998، في قضية محكمة كومنولث بنسلفانيا ضد باتريشيا لين رورير، تم قبول الحمض النووي للميتوكوندريا كدليل لأول مرة في ولاية بنسلفانيا. ظهرت القضية في الحلقة 55 من الموسم الخامس من مسلسل True Drama Forensic Court Case (الموسم الخامس).

تم التعرف على الحمض النووي للميتوكوندريا لأول مرة في كاليفورنيا أثناء المحاكمة الناجحة لديفيد ويسترفيلد بتهمة اختطاف وقتل دانييل فان دام البالغة من العمر 7 سنوات في سان دييغو عام 2002، وقد تم استخدامه للتعرف على كل من البشر والكلاب. كان هذا أول اختبار في الولايات المتحدة لحل الحمض النووي للكلاب.

قواعد بيانات mtDNA

تم إنشاء العديد من قواعد البيانات المتخصصة لجمع تسلسلات جينوم الميتوكوندريا وغيرها من المعلومات. على الرغم من أن معظمها يركز على بيانات التسلسل، إلا أن بعضها يتضمن معلومات تطورية أو وظيفية.

• MitoSatPlant: قاعدة بيانات الأقمار الصناعية الدقيقة لنباتات الميتوكوندريا الفيريدي.

• MitoBreak: قاعدة بيانات نقطة توقف الحمض النووي للميتوكوندريا.

• MitoFish وMitoAnnotator: قاعدة بيانات جينوم الميتوكوندريا السمكية. انظر أيضًا كاوثورن وآخرون.

• MitoZoa 2.0: قاعدة بيانات للتحليل المقارن والتطوري لجينومات الميتوكوندريا (لم تعد متوفرة)

• InterMitoBase: قاعدة بيانات مشروحة ومنصة تحليل التفاعل بين البروتين والبروتين للميتوكوندريا البشرية (آخر تحديث في عام 2010، ولكنها لا تزال غير متوفرة)

• ميتومي: قاعدة بيانات لجينوميات الميتوكوندريا المقارنة في الميتازوانز (لم تعد متوفرة)

• MitoRes: مورد لجينات الميتوكوندريا المشفرة نوويًا ومنتجاتها في الميتازوانات (لم يعد يتم تحديثها)

هناك العديد من قواعد البيانات المتخصصة التي تُبلغ عن تعدد الأشكال والطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا البشرية إلى جانب تقييمات قدرتها المرضية.

• MITOMAP: خلاصة وافية لتعدد الأشكال والطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا البشرية.

• MitImpact: مجموعة من التنبؤات المسببة للأمراض لجميع التغيرات في النيوكليوتيدات التي تسبب بدائل غير معروفة في جينات ترميز بروتين الميتوكوندريا البشرية.

هيكل ووظيفة الميتوكوندريا.الميتوكوندريا هي عضيات السيتوبلازم. يختلف عددها وشكلها حسب وظيفة الخلية. على سبيل المثال، في الثدييات، تحتوي خلايا الكبد على 1000-1500 ميتوكوندريا. لديهم جميعًا سمات هيكلية مشتركة: المصفوفة والغشاء الداخلي والخارجي (الشكل 2.98). يشكل الغشاء الداخلي طيات مميزة: أحيانًا على شكل "أعراف"، وأحيانًا على شكل "أنابيب". تقوم الميتوكوندريا بوظائف كيميائية حيوية مهمة، على وجه الخصوص، تحدث الأكسدة الهوائية فيها. ولهذا السبب تسمى هذه العضيات غالبًا بمصنع الطاقة في الجسم. يتم تخزين الطاقة في ATP (ثلاثي فوسفات الأدينوسين). من بين مصادر الطاقة الثلاثة في طعامنا، يتم تكسير الأحماض الأمينية والدهون فقط عن طريق الأكسدة الهوائية، والتي تحدث في الميتوكوندريا. بالإضافة إلى ذلك، يقومون بدورة حمض الستريك. يحتوي غشاء الميتوكوندريا على نظام متعدد الإنزيمات، وتوزيع الإنزيمات بترتيب وظيفي مهم يضمن تسلسلًا منظمًا للتفاعلات الكيميائية الحيوية.

مثل كل الكائنات الحية، تتكاثر الميتوكوندريا عن طريق الانشطار. توليفهم الجديد مستحيل. أنها تحتوي على ريبوسومات أصغر حجمًا (70S) من الريبوسومات الموجودة في السيتوبلازم (80S). وقد أدت هذه الحقائق وغيرها إلى فرضية مفادها أن الميتوكوندريا تنشأ من الكائنات الحية الدقيقة التي دخلت، في المراحل المبكرة من التطور، في علاقة تكافلية مع خلية حقيقية النواة، وتم دمجها بعد ذلك، ولكنها لا تزال تحتفظ بخصائصها المحددة.

جينوم الميتوكوندريا.من المعروف منذ فترة طويلة أن الميتوكوندريا لها الحمض النووي الخاص بها وجيناتها الخاصة، على سبيل المثال، لنقل الحمض النووي الريبي (RNA). من ناحية أخرى، يتم تشفير العديد من إنزيمات الميتوكوندريا، وليس كلها، بواسطة الجينات النووية.

وفي الآونة الأخيرة، تمكن مختبر البيولوجيا الجزيئية في مركز الأبحاث الطبية في كامبريدج من فك رموز تسلسل الحمض النووي بشكل كامل وتوضيح تنظيم الجينات في جينوم الميتوكوندريا البشري (الشكل 2.99). وتبين أن جينوم الميتوكوندريا يتم تمثيله بجزيء DNA دائري يحتوي على 16569 زوجًا من النيوكليوتيدات. يشتمل الجينوم على الجينات 12S و16S-pRNA، و22 RNA مختلفًا، والوحدات الفرعية I وII وIII من أوكسيديز السيتوكروم سي، والوحدة الفرعية 6 من ATPase، والسيتوكروم. بوتسعة بروتينات أخرى غير معروفة حتى الآن. في المؤيدة-

2. الكروموسومات البشرية 147

وعلى النقيض من الجينوم النووي (القسم 2.3.1.1)، يتميز تسلسل النيوكليوتيدات في الميتوكوندريا بتنظيم اقتصادي للغاية: فهو لا يحتوي على مناطق غير مشفرة أو يحتوي على عدد قليل جدًا من المناطق غير المشفرة. بالإضافة إلى ذلك، يتم نسخ كلا الشريطين وترجمتهما في الحمض النووي للميتوكوندريا. في كثير من الحالات، لا يتم تشفير الثلاثي الذي يحدد إنهاء النسخ في الحمض النووي، ولكن يتم إنشاؤه بعد النسخ. وأخيرًا، في عدد من الخصائص، يختلف الكود الوراثي للحمض النووي للميتوكوندريا البشرية عن الكودون العالمي: UGA يشفر التربتوفان، وليس إنهاء النسخ، AUA يشفر الميثيونين، وليس الأيسولوسين، AGA و AGG عبارة عن أكواد توقف، والأرجينين ليس كذلك. مشفرة. من المهم أيضًا أنه في موضع الكودون الثالث، وهو المصدر الرئيسي لانحطاط الكود، يكون A أو C (مقارنة بـ G أو T) أكثر شيوعًا مما هو عليه في الجينوم النووي.

تعدد أشكال الحمض النووي والأمراض الوراثية المرتبطة بطفرات الميتوكوندريا.أدى فك رموز تسلسل النيوكليوتيدات في جينوم الميتوكوندريا البشرية إلى تسريع عملية تحديد مواقع التقييد متعددة الأشكال فيه (القسم 2.3.2.7، انظر القسم 6.1). فارغ وآخرون. تم استخدام 12 إنزيم تقييد لتحليل الحمض النووي. ضمت مجموعة الأشخاص 112 شخصًا ينتمون إلى مجموعات عرقية مختلفة. تم فحص إجمالي 441 موقعًا محظورًا. من بين جميع المواقع التي تمت دراستها، تبين أن 163 موقعًا متعدد الأشكال، أي. كانت حاضرة عند البعض وغائبة عند البعض الآخر. وتبين أن المواقع الـ 278 المتبقية ثابتة. ولوحظ تعدد الأشكال في جميع أجزاء الجينوم. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على اختلافات عنصرية في تواتر عدد من المتغيرات متعددة الأشكال.

حتى الآن، لم يتم اكتشاف إعادة التركيب الجيني للحمض النووي للميتوكوندريا البشرية؛ إذا حدث ذلك، فمن المحتمل أن يكون نادرًا جدًا. وبالتالي، فإن تقييد تعدد أشكال الحمض النووي للميتوكوندريا في مجتمع ما يعكس صورة تاريخه الطفري. وهذا يعني أنه من خلال مقارنة المجموعات السكانية على أساس تعدد الأشكال من هذا النوع، فمن الممكن تحديد أصلها وتاريخها بشكل أكثر دقة من تحليل تعدد الأشكال من النوع الكلاسيكي (القسم 6.2.3).

أرز. 2.99. جينوم الميتوكوندريا البشرية عبارة عن حلقة مزدوجة. تختلف السلاسل في كثافتها في تدرج CsCl: الثقيلة (H) والخفيفة (L). السهامإظهار اتجاه النسخ. بداية الأسهم تتزامن مع موقع المروج. المناطق المشار إليها بخط سميك تحتوي على الجينات المحددة لجزيئين من الرنا الريباسي؛ جينات CoI وCoII وCoIII لوحدات فرعية من السيتوكروم أوكسيديز مع؛للوحدة الفرعية 6 من سينسيز ATP والسيتوكروم ب،يشار إلى جينات الحمض الريبي النووي النقال للأحماض الأمينية المختلفة بالنقاط. تحتوي السلسلة L على 8 جينات tRNA. ومن المرجح أن المناطق الفارغة تشفر جينات لم يتم التعرف عليها بعد. (بعد كوبرز، Molekulare Genetik، الطبعة الرابعة، 1985.)

تحتوي البويضات على عدد كبير من الميتوكوندريا، بينما يحتوي الحيوان المنوي على أربعة فقط. أثناء الإخصاب، لا تدخل هذه الميتوكوندريا إلى البويضة. ولذلك، فإن جميع الميتوكوندريا الموجودة في جميع خلايا أي فرد هي من أصل أمومي. وهذا يثير التساؤل حول ما إذا كانت الطفرة في الحمض النووي للميتوكوندريا يمكن أن تكون سببًا لمرض وراثي. يجب أن ينتقل هذا المرض فقط من الأم الجميعأطفالها (القسم 3.15).

ويبدو أن هذا النوع من الميراث

148 2. الكروموسومات البشرية

من غير المحتمل حدوث طفرة، لأن كل بويضة تحتوي على العديد من الميتوكوندريا، وإذا حدثت طفرة في إحداها، تظل جميع الخلايا الأخرى غير طافرة، وبالتالي، لا ينبغي أن يكون هناك أي تأثير ظاهري. من ناحية أخرى، نفس الحجة صحيحة بالنسبة لتعدد أشكال الحمض النووي للميتوكوندريا. ومع ذلك، فإن تعدد الأشكال من هذا النوع يرثه جميع الأطفال من الأم، وتكون جميع الميتوكوندريا الخاصة بفرد واحد متجانسة وراثيا. ما هو سبب هذه الظاهرة التي لا تزال غير واضحة؟ ربما كل الميتوكوندريا في البويضة هي من نسل ميتوكوندريا جذعية واحدة؟