Эверолимус торговое название. Эверолимус — противоопухолевый препарат нового поколения. Относительная биодоступность диспергируемых таблеток

Фармакотерапевтическая группа L04AA18 - селективные имуноcупресанты.

Основная Фармакологическое действие: ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов; оказывает иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных а /г (Антиген) и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток; ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами; блокирование этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G1- клеточного цикла, на молекулярном уровне препарат образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12; в присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста; препарат полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких Вязов; вследствие пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хр. (Хронический) отторжение.

ПОКАЗАНИЯ: профилактика отторжения трансплантата у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) или сердца.

Способ применения и дозы: взрослые - начальная доза 0,75 мг 2 р /сут (количество раз в сутки), которая рекомендуется пациентам, перенесшим трансплантацию почки и сердца, должна применяться как можно скорее после трансплантации суточную дозу следует назначать перорально 2 раза /сут (количество раз в сутки) для пациентов может быть необходима коррекция дозы, зависит от достигнутых уровней в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине; урегулирования дозы может осуществляться с 4-5-дневными интервалами, применение для лечения детей и подростков - адекватные данные отсутствуют, однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей.

Побочное действие при применении ЛС: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис, раневая инфекция, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура /гемолитический уремический с-м (синдром) ; гемолиз; гипогонадизм у мужчин (пониженный уровень тестостерона, повышение LH) гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; гипертриглицеридемия; АГ (артериальная гипертензия), лимфоцеле, тромбоэмболия вен пневмония пневмонит; боль в животе, диарея, тошнота, рвота гепатит, нарушение функции печени, желтуха, изменение показателей печеночных проб прыщи, хирургическое осложнение раны, сыпь, миалгия, инфекции мочевых путей, некроз почечных канальцев, пиелонефрит, отек, боль.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к препарату.

Формы выпуска ЛС: табл. (Таблетки) диспергированные по 0,1 мг, по 0,25 мг табл. (Таблетки) по 0,25, по 0,5 мг, по 0,75 мг, по 1 мг.

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Биодоступность эверолимуса повышалась с циклоспорином. Комбинация с рифампицином не рекомендуется. Повышают уровень эверолимуса в крови: противогрибковые средства: флуконазол, макролидные а /б: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Повышают метаболизм эверолимуса и уменьшают уровни эверолимуса в крови: зверобой, антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин. Грейпфрут и грейпфрутовый сок - употребление следует избегать. Вакцинация, проведенная во время лечения, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин избегать.

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность Не следует назначать, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода.
Лактация: Во время лечения прекратить кормление грудью.

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы: Уменьшить и титровать дозу при недостаточности.
Нарушение функции почек Мониторинг функции, с осторожностью при назначении с другими препаратами.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет: Данные о применении отсутствуют
Лица пожилого и старческого возраста: Есть различий по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Меры применения

Информация для врача: Повышает риск развития лимфом или других злокачественных вновь создаваемых. Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Взвесить пользу и риск продолжения терапии у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией. Рекомендуется регулярный мониторинг функции почек. Противопоказан пациентам с наследственными проблемами непереносимости галактозы, серьезным дефицитом лактазы или мальабсорбции глюкозо-галактозы.
Информация для пациента: Женщинам детородного возраста использовалать методы контрацепции во время терапии и в течение 8 недель после прекращения лечения. Пациенты должны обследоваться на наличие новообразований кожи, ограничивать воздействие солнечного света и УФ излучения, использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Сертикан (Certican).

Состав и форма выпуска

Эверолимус. Таблетки диспергируемые круглые, плоские (100 мкг, 250 мкг); таблетки круглые, плоские (250 мкг, 500 мкг, 750 мкг, 1 мг).

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15.

Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус- РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом.

Эверолимус имеет, таким образом, отличный от механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток).

Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиапьных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Фармакокинетика

После приема внутрь Сmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0,25 мг до 15 мг. Биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07).

При приеме препарата с очень жирной пищей Сmax AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно. Чтобы свести вариабельность к минимуму, эверолимус следует принимать или одновременно с пищей, или без нее. Связывание с белками плазмы - 74%. Vd - 342±107 л. Т1/2 составляет 28±7 ч.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Метаболиты не имеют существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы.

После приема препарата Cmax составляет 1-2 ч. Выводится с калом (80%) и мочой (5%) в виде метаболитов. Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации.

Показания

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.

Применение

Суточную дозу препарата всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее, в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными.

Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин более 34 мкмоль/л (более 2 мг/дл), альбумин менее 35 г/л (менее 3,5 г/дл), протромбиновое время более 1,3 MHO (пролонгация более 4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эверолимус не изучался.

Побочное действие

Со стороны СК: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромбо- тическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.
Со стороны ЭС: гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: ГХс, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия.
На ССС: перикардиальный выпот, повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.
Со стороны ДС: плевральный выпот, пневмония; иногда - пневмонит.
На ПС: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.
Со стороны ОДС: миалгия.
Со стороны МС: инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. При приеме препарата следует прекратить кормление грудью.

Взаимодействие с другими лекарствами

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка - переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.

Сочетанное применение препарата с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эрероли- муса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CVP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с субстратами СYРЗА4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор СYРЗА4/Р-гликопротеина). При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.

Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать его концентрацию в крови (например, зверобой продырявленный, противосудорожные средства /карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин/; препараты для лечения ВИЧ /эфавиренз, невирапин/).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Афинитор: инструкция по применению и отзывы

Афинитор – лекарственный препарат противоопухолевого действия, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Форма выпуска и состав

Афинитор выпускается в следующих формах:

• таблетки диспергируемые: плоские, круглые, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской; на одной стороне имеется тиснение «D2», «D3» или «D5» (для таблеток 2 мг, 3 мг или 5 мг соответственно), на другой – NVR (по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3 блистера);
• таблетки: продолговатые, плоские, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской; на одной стороне имеется тиснение LCL, «5» или UHE (для таблеток 2,5 мг, 5 мг или 10 мг соответственно), на другой – NVR (таблетки 2,5 мг – по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3 блистера; таблетки 5 мг и 10 мг – по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3, 6 или 9 блистеров).

Состав 1 таблетки диспергируемой:

• действующее вещество: эверолимус – 2 мг, 3 мг или 5 мг;
• вспомогательные компоненты: маннитол, кремния диоксид коллоидный, бутилгидрокситолуол, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, кросповидон.

Состав 1 таблетки:

• действующее вещество: эверолимус – 2,5 мг, 5 мг или 10 мг;
• вспомогательные компоненты: кросповидон, лактозы моногидрат, бутилгидрокситолуол, лактоза безводная, магния стеарат, гипромеллоза.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эверолимус ингибирует передачу пролиферативного сигнала. Данное вещество избирательно ингибирует мишень рапамицина млекопитающих – серин-треониновую протеинкиназу mTOR, специфически воздействуя на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина. Комплекс mTORC1 регулирует синтез белка в дистальной части PI3K7AKT-зависимого каскада, нормальная функция которого нарушена при развитии большинства злокачественных опухолей. Действующее вещество препарата Афинитор отличается высокоаффинным взаимодействием с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. За счет связи комплексов РКВР12-эверолимус и mTORC1 ингибируется сигнальная функция последнего.

Способность mTORC1 к передаче сигналов реализуется посредством модулирования фосфорилирования дистальных эффекторов: киназы рибосомального белка S6 (S6K1), фактора инициации эукариотных клеток и 4Е-связывающего белка (4Е-ВР1). Вследствие ингибирования mTORC1 нарушается функция белков 4Е-ВР1 и S6K1 и, соответственно, трансляция основных белков, кодируемых мРНК и регулирующих клеточный цикл, гликолиз и адаптацию клеток к пониженному уровню кислорода (гипоксии). Вследствие этого подавляется рост опухоли и экспрессия индуцируемых гипоксией факторов (к примеру, транскрипционного фактора HIF-1), что уменьшает экспрессию факторов (к примеру, сосудистого эндотелиального фактора роста), которые обеспечивают усиление ангиогенеза – процесса образования новых кровеносных сосудов в опухоли. Сигнальную передачу через mTORC1 регулируют гены-супрессоры опухолевого роста – гены туберозного склероза TSC1 и TSC2. При наличии туберозного склероза, который является генетически обусловленным заболеванием, инактивирующие мутации в обоих или одном из генов TSC1 и TSC2 вызывают образование множественных гамартом с различной локализацией.

Эверолимус – активный ингибитор роста и пролиферации фибробластов, опухолевых, эндотелиальных и гладкомышечных тканей кровеносных сосудов.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом, после полугода терапии эверолимусом у пациентов зафиксировано статистически значимое снижение объема опухоли (у 75% пациентов сокращение объема опухоли составило не менее 30%, у 32% пациентов – не менее 50%). Вследствие приема препарата у пациентов отсутствовали новые очаги, не наблюдались усиление гидроцефалии и признаки повышения внутричерепного давления, а также отсутствовала необходимость в хирургическом лечении субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом. Устойчивая эффективность эверолимуса подтверждена в ходе продолжительного наблюдения за пациентами с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами, ассоциированными с туберозным склерозом.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема 5–70 мг препарата (натощак либо с небольшим объемом нежирной пищи) время достижения максимальной концентрации (С mах) в крови составляет от 1 до 2 часов. С mах при ежедневном приеме Афинитора изменяется пропорционально принимаемой дозе в диапазоне 5–10 мг. В случае однократного приема эверолимуса в дозе 20 мг и выше увеличение его максимальной концентрации происходит в меньшей степени, при этом значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) при приеме 5–70 мг препарата возрастают пропорционально дозе.

При пероральном приеме 10 мг эверолимуса совместно с пищей, имеющей высокое содержание жиров, С mах и AUC препарата уменьшались, соответственно, на 54% и 22%.

Прием с пищей, имеющей низкое содержание жиров, приводил к снижению С mах и AUC, соответственно, на 42% и 32%. У здоровых добровольцев при однократном приеме 9 мг эверолимуса (в форме диспергируемых таблеток по 3 мг) вместе с пищей с низким и высоким содержанием жиров С mах уменьшалось, соответственно, на 50,2% и 59,8%, а AUC снижалась, соответственно, на 29,5% и 11,7%.

Показатели элиминации препарата в течение 1 суток не имели значимой связи с приемом пищи.

Относительная биодоступность диспергируемых таблеток

В случаях перорального приема диспергируемых таблеток в форме водной суспензии и таблеток с немедленным высвобождением эверолимуса значения площади под кривыми «концентрация – время» были эквивалентны. Минимальное значение концентрации эверолимуса, достигаемое через 1 сутки после его приема, было сравнимо для обеих указанных лекарственных форм. При применении диспергируемых таблеток С mах эверолимуса была несколько ниже (в диапазоне 64–80% от значений, характерных для приема таблеток с немедленным высвобождением).

Распределение

У пациентов с раком, принимавших эверолимус в дозе 10 мг в сутки, концентрация вещества в плазме составила около 20% от его концентрации в цельной крови. Процентное соотношение содержания эверолимуса в крови к его содержанию в плазме крови является зависимым от содержания соединения в диапазоне 5–5000 нг/мл и изменяется в диапазоне 17–73% . Как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушениями функций печени средней степени тяжести около 74% препарата связывается с белками плазмы крови.

В ходе экспериментальных исследований показано, что в результате внутривенного введения эверолимуса зависимость его проникновения через гематоэнцефалический барьер от дозы носит нелинейный характер. Этот факт свидетельствует о предполагаемом насыщении насоса гематоэнцефалического барьера, который обеспечивает попадание действующего вещества в ткани мозга. О проникновении через гематоэнцефалический барьер также свидетельствуют данные исследований на животных, получавших эверолимус внутрь.

Метаболизм

Эверолимус – субстрат Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. После перорального приема Афинитора эверолимус циркулирует в крови главным образом в неизмененном виде. Известны шесть основных метаболитов эверолимуса, среди которых три моногидроксилированных метаболита, фосфатидилхолиновый конъюгат и два продукта гидролитического превращения с открытым кольцом. Активность указанных метаболитов приблизительно в 100 раз уступает активности эверолимуса. Принято считать, что основная общая фармакологическая активность эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Выведение

После однократного введения эверолимуса, меченого радиоактивной меткой, 80% радиоактивности определяется в кале, а 5% – выводится почками. В кале и моче эверолимус в неизмененной форме не определялся.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

При ежедневном или еженедельном приеме величины AUC 0-τ эверолимуса пропорциональны принятой дозе в диапазоне 5–10 мг в сутки или 5–70 мг Афинитора в неделю. При ежедневном приеме равновесное состояние достигается на протяжении 2 недель. При применении эверолимуса в дозе 5–10 мг в сутки или в неделю С mах пропорциональна дозе. При приеме эверолимуса в дозе 20 мг в неделю и выше С mах возрастает в меньшей степени. Время достижения С mах в плазме крови составляет от 1 до 2 часов. В случае ежедневного приема эверолимуса после достижения равновесного состояния имеется достоверная корреляция между значением AUC 0-τ и содержанием эверолимуса в крови перед применением очередной дозы препарата. Период полувыведения составляет приблизительно 1,25 суток.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

При нарушениях функции печени повышение системного воздействия Афинитора составляет:

• у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А согласно классификации Чайлд – Пью) – в 1,6 раза;
• у пациентов со средним нарушением функции печени (класс В согласно классификации Чайлд – Пью) – в 3,3 раза;
• у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С согласно классификации Чайлд – Пью) – в 3,6 раза.

При нарушениях функции печени требуется коррекция дозы эверолимуса.

При посттрансплантационных нарушениях функции почек (КК 11–107 мл/мин) у пациентов после трансплантации органов фармакокинетика эверолимуса не изменялась. При прогрессирующих солидных опухолях существенная зависимость клиренса эверолимуса (CL/F) от клиренса креатинина (КК 25–178 мл/мин) не выявлена.

У пациентов в возрасте до 18 лет при субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах (СЭГА) значение индивидуальной равновесной минимальной терапевтической концентрации эверолимуса (C min) было прямо пропорциональным суточной дозе и составляло от 1,35 до 14,4 мг/м 2 . У пациентов с СЭГА, не достигших возраста 18 лет, среднее геометрическое значение C min , нормализованное к принятой дозе (в мг/м 2), значимо ниже в сравнении с взрослыми пациентами, что может свидетельствовать о повышенном клиренсе эверолимуса у детей.

У пациентов в возрасте 27–85 лет после перорального приема Афинитора существенное влияние возрастных показателей на клиренс эверолимуса (при CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности

После перорального приема препарата клиренс эверолимуса (CL/F) у лиц монголоидной и европеоидной рас со сходной функцией печени не отличался.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа после пересадки органов у представителей негроидной расы клиренс эверолимуса (CL/F) (при приеме внутрь) в среднем составлял на 20% больше, чем у лиц европеоидной расы.

Влияние экспозиции на эффективность

При ежедневном приеме эверолимуса в дозе от 5 до 10 мг зафиксирована определенная корреляция между уменьшением фосфорилирования 4Е-ВР1 в тканях опухоли и C min в крови в равновесном состоянии.

Имеются дополнительные сведения о том, что снижение фосфорилирования киназы S6 весьма чувствительно к ингибированию эверолимусом серин-треониновой протеинкиназы mTOR. Зафиксировано полное подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G во всем диапазоне значений C min эверолимуса в крови при приеме Афинитора в дозе 10 мг в ежедневном режиме.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами при увеличении C min вдвое размер опухоли снижается на 13%, при том, что статистически значимым считается уменьшении размера опухоли на 5%.

Показания к применению

• субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом (ТС) у лиц старше трех лет (если хирургическая резекция опухоли невозможна);
• метастатические и/или распространенные нейроэндокринные опухоли легкого, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы;
• ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом (если не требуется немедленное хирургическое вмешательство);
• метастатический и/или распространенный почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенного лечения);
• гормонозависимый распространенный рак молочной железы у женщин в период после наступления менопаузы после предшествующего эндокринного лечения (в комбинации с ингибитором ароматазы).

Согласно инструкции, Афинитор в форме таблеток диспергируемых применяют только для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.

Противопоказания

Абсолютные:

• нарушения функции печени (класс А, В и С по Чайлд-Пью) у детей и подростков 3–18 лет с СЭГА;
• нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) у взрослых пациентов с СЭГА;
• детский возраст до 3 лет (при СЭГА), до 18 лет (остальные показания);
• период беременности и лактации;
• одновременное применение с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами изофермента CYP3A4;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или другим производным рапамицина.

Относительные (Афинитор применяют с осторожностью):

• редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или тяжелой лактазной недостаточностью;
• хирургические вмешательства (так как препарат может замедлять процесс заживления ран);
• одновременное применение с умеренными ингибиторами Р-гликопротеина или ингибиторами CYP3A4.

Инструкция по применению Афинитора: способ и дозировка

Афинитор принимают внутрь один раз в сутки в одно и то же время (желательно утром). Таблетки употребляют натощак либо после легкого перекуса, в котором отсутствуют жиры.

Диспергируемые таблетки Афинитор предназначены для приготовления суспензии, их не следует разжевывать, измельчать или проглатывать целиком. Суспензию готовят в маленьком стаканчике или в специальном шприце для суспензий, используя для разведения воду, и принимают непосредственно после приготовления.

Таблетки Афинитор проглатывают целиком, запивая стаканом воды. Если пациент по состоянию здоровья не может проглотить таблетку целиком, ее рекомендуется растворить в 30 мл воды непосредственно перед применением, выпить полученный раствор, затем снова ополоснуть стакан 30 мл воды и выпить раствор (так обеспечивается прием полной дозы).

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект Афинитора и отсутствуют признаки непереносимой токсичности.

Для лечения пациентов с СЭГА начальная доза Афинитора составляет 4,5 мг/м 2 поверхности тела, округленная до ближайшей существующей дозировки препарата. Для получения нужной дозы можно комбинировать таблетки различных дозировок.

Примерно через 2 недели после начала лечения СЭГА или после любого изменения функции печени следует оценить концентрацию эверолимуса в крови. Для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться титрование дозы, так как хорошо переносимые и эффективные дозы для каждого пациента свои.

Через каждые три месяца после начала терапии необходимо оценивать объем опухоли СЭГА.

При назначении Афинитора по другим показаниям (кроме СЭГА) рекомендуемая доза составляет 10 мг в сутки однократно.

При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных эффектов следует уменьшить дозу Афинитора на 50% или временно прекратить лечение. Пациентов, получающих эверолимус в дозе 2,5 мг в сутки, можно перевести на прием препарата через день.

При совместном назначении с умеренными ингибиторами Р-гликопротеина или ингибиторами CYP3A4 следует снизить дозу Афинитора до 5 мг в сутки. Если при этом развиваются тяжелые и/или труднопереносимые побочные эффекты, препарат принимают по 5 мг в сутки через день.

При совместном назначении с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами изофермента CYP3A4 доза эверолимуса может быть постепенно повышена с 10 до 20 мг в сутки (шаг увеличения дозы составляет 5 мг).

При нарушении функции почек и у пациентов 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

При нарушениях функции печени дозу корректируют следующим образом:

• СЭГА у пациентов старше 18 лет при легких нарушениях функции печени – 75% от стандартной дозы, рассчитанной по площади поверхности тела;
• СЭГА у пациентов старше 18 лет при умеренных нарушениях функции печени – 25% от стандартной дозы, рассчитанной по площади поверхности тела;
• СЭГА у пациентов старше 18 лет при тяжелых нарушениях функции печени – Афинитор противопоказан;
• остальные показания (кроме СЭГА) при легких нарушениях функции печени – 7,5 мг в сутки;
• остальные показания (кроме СЭГА) при умеренных нарушениях функции печени – 2,5 мг в сутки;
• остальные показания (кроме СЭГА) при тяжелых нарушениях функции печени – Афинитор противопоказан.

Побочные действия

• пищеварительная система: очень часто – стоматит, изменения вкуса, анорексия, рвота, тошнота, диарея; часто – диспепсия, дисфагия, боль в животе, сухость в ротовой полости;
• сердечно-сосудистая система: часто – повышение артериального давления; иногда – застойная сердечная недостаточность;
• нервная система и органы чувств: очень часто – головная боль; часто – нарушения сна (бессонница), отек век, конъюнктивит; иногда – потеря вкуса;
• дыхательная система: очень часто – пневмонит, одышка, кашель, носовое кровотечение; часто – кровохарканье;
• система кроветворения: очень часто – анемия, нейтропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения;
• эндокринная система: часто – обострение сахарного диабета; иногда – сахарный диабет, выявленный впервые;
• мочевыделительная система: часто – увеличение мочевыделения в дневные часы;
• кожа и подкожная клетчатка: очень часто – сухость кожи, кожный зуд и сыпь; часто – эритема, ладонно-подошвенный синдром;
• обмен веществ: очень часто – повышение концентрации глюкозы, холестерина, креатинина, триглицеридов, снижение концентрации фосфора в крови, повышение активности ферментов печени; часто – повышение уровня билирубина в крови;
• общие реакции: очень часто – астения, присоединение вторичных инфекций, повышенная утомляемость, периферические отеки; часто – боль в груди, обезвоживание; иногда – уменьшение массы тела, повышение температуры, медленное заживление ран.

Во время лечения препаратом Афинитор также отмечались единичные случаи следующих побочных реакций: кровотечения различной локализации первой степени тяжести, гиперчувствительность, проявляющаяся приливами крови к лицу, одышкой, болью в груди, ангионевротическим отеком или анафилактическими реакциями.

В клинических исследованиях были отмечены случаи обострения вирусного гепатита B (в том числе со смертельным исходом) и развития гипергликемии.

Передозировка

Случаи передозировки препарата не зафиксированы. При однократном пероральном приеме Афинитора в дозе до 70 мг переносимость была удовлетворительной.

При передозировке Афинитора следует обеспечить наблюдение за пациентом и обеспечить соответствующую симптоматическую терапию.

Особые указания

Лечение препаратом Афинитор проводят под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми средствами.

Во время лечения и в течение минимум двух месяцев после отмены эверолимуса рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции.

До начала терапии и периодически во время применения Афинитора следует контролировать почечную функцию, уровень глюкозы и концентрацию препарата в крови, проводить клинический анализ крови, контролировать содержание форменных элементов крови и концентрацию триглицеридов и холестерина.

При появлении симптомов неинфекционного пневмонита может потребоваться уменьшение дозы эверолимуса или полная отмена Афинитора.

Во время лечения препаратом Афинитор повышается риск развития вирусных, бактериальных, протозойных и грибковых инфекций, поэтому при появлении признаков какого-либо заболевания следует сообщить об этом врачу, который назначит соответствующее лечение.

При инвазивной системной грибковой инфекции необходимо отменить Афинитор и применить надлежащую противогрибковую терапию.

При стоматите, воспалении и изъязвлениях слизистой оболочки ротовой полости рекомендуется провести местное лечение, однако для полоскания рта не следует использовать перекись водорода, производные чабреца, йод и средства, содержащие спирт, так как при их применении состояние пациента может ухудшиться.

При назначении Афинитора детям и подросткам младше 18 лет предварительно следует провести вакцинацию противовирусными вакцинами согласно местному календарю прививок.

Во время лечения требуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другой потенциально опасной деятельностью (работа диспетчера, оператора и др.).

Применение при беременности и лактации

Афинитор противопоказано применять в период беременности и при кормлении грудью. В процессе терапии Афинитором и не менее 2 месяцев после ее завершения рекомендуется использование надежных способов контрацепции.

Применение в детском возрасте

Афинитор не рекомендуется применять для лечения пациентов в возрасте до 1 года. При лечении детей с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами рекомендуются дозы, аналогичные таковым у взрослых пациентов (исключая случаи нарушении функции печени).

При нарушениях функции печени классов А, В, С согласно классификации Чайлд – Пью Афинитор противопоказано использовать у пациентов в возрасте до 18 лет для лечения субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом.

При нарушениях функции почек

При нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется.

При нарушениях функции печени

Препарат противопоказано применять для лечения пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами при выраженных нарушениях функции печени (класс С согласно классификации Чайлд – Пью). При тяжелой печеночной недостаточности препарат не рекомендуется использовать (за исключением случаев, когда потенциальный риск ниже предполагаемой пользы).

При легких и средних нарушениях функции печени (классы А и В согласно классификации Чайлд – Пью) требуется коррекция дозы.

При нарушениях функции печени классов А, В, С согласно классификации Чайлд – Пью запрещено использовать Афинитор при лечении субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте до 18 лет.

Применение в пожилом возрасте

При лечении пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы Р-гликопротеина могут повышать сывороточную концентрацию эверолимуса. Афинитор может увеличивать плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся при участии ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6.

Биодоступность эверолимуса возрастает при одновременном приеме с эритромицином, верапамилом и циклоспорином.

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении со следующими препаратами: антибиотики группы макролидов (эритромицин и др.), противогрибковые средства (флуконазол), ингибиторы протеазы (индинавир, нелфинавир, ампренавир), блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, верапамил).

Концентрация эверолимуса в крови может уменьшаться при одновременном применении со следующими препаратами: рифампицин, противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), зверобой продырявленный, препараты для лечения ВИЧ (невирапин, эфавиренз).

При совместном применении с глюкокортикостероидами или другими иммунодепрессивными препаратами повышается вероятность развития пневмоцистной пневмонии; с ингибиторами АПФ – увеличивается риск развития ангионевротического отека.

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ при вакцинации, поэтому в период лечения эверолимусом она может быть менее эффективна. Рекомендуется избегать применения живых вакцин.

Аналоги

Аналогами Афинитора являются: Гливек , Вотриен, Сертикан , Нексавар , Эверолимус.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом, темном месте при температуре не более 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Действующее вещество

Эверолимус (everolimus)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением "NVR" на одной стороне и "LCL" - на другой.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 71.875 мг, кросповидон - 25 мг, гипромеллоза - 22.5 мг, лактозы моногидрат - 2.45 мг, магния стеарат - 0.625 мг, бутилгидрокситолуол - 0.055 мг.

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением "NVR" на одной стороне и "5" - на другой.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 143.75 мг, кросповидон - 50 мг, гипромеллоза - 45 мг, лактозы моногидрат - 4.9 мг, магния стеарат - 1.25 мг, бутилгидрокситолуол - 0.11 мг.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением "NVR" на одной стороне и "UHE" - на другой.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 287.5 мг, кросповидон - 100 мг, гипромеллоза - 90 мг, лактозы моногидрат - 9.8 мг, магния стеарат - 2.5 мг, бутилгидрокситолуол - 0.22 мг.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части РI3К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4E-BP1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР). Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев.

В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания.

Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При назначении эверолимуса или плацебо пациентам с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34.2% по сравнению с 8.9%. У пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями легкого или ЖКТ, получавших пролонгированного действия совместно с эверолимусом или плацебо, выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев достигла 47.2% и 37.4% соответственно.

Активация mTOR сигнального пути - ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично-резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами. Исследования показали, что ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2.6 раз и соответственно на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

Назначение эверолимуса пациентам с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и к замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с туберозным склерозом, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% больных объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) C max эверолимуса в крови достигается через 1-2 ч. При приеме препарата от 5 до 10 мг ежедневно или еженедельно C max в крови изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C max происходит в меньшей степени, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приеме препарата Афинитор в дозе 10 мг с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось уменьшение C max и AUC препарата соответственно на 54% и 22%. Пища с низким содержание жиров снижала C max и AUC на 42% и 32% соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации эверолимуса.

Распределение

Процентное отношение концентраций эверолимуса в крови и в крови, которое является зависимым от его концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в крови при концентрациях, регистрируемых в крови больных раком, принимающих Афинитор в дозе 10 мг/сут.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проницаемость эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ показано также у животных при введении препарата внутрь.

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC 0-t были пропорциональны дозе препарата при дозах от 5 до 10 мг в сут и от 5 до 70 мг в неделю. Равновесное состояние достигалось в пределах 2 недель при ежедневном приеме эверолимуса. C max эверолимуса была пропорциональна дозе при приеме препарата в дозах от 5 до 10 мг в сут или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C max было менее выраженным. Т max в плазме крови составляло 1-2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC 0-t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T 1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены 6 основных метаболитов эверолимуса: 3 моногидроксилированных метаболита, 2 продукта гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз, поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного вещества.

Выведение

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции печени при приеме эверолимуса системное воздействие препарата повышается в 1.6, 3.3 и 3.6 раз соответственно при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени.

Не выявлено существенного влияния величины КК (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс эверолимуса у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплатационные нарушения функции почек (КК от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.

Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, противопоказано.

У пациентов с СЭГА индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация (C min) эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1.35-14.4 мг/м 2 .

У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение C min эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м 2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Не выявлено существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (от 4.8 до 54.7 л/ч) после прием препарата внутрь.

После приема препарата внутрь клиренс эверолимуса у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов при приеме препарата внутрь клиренс эверолимуса был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и C min эверолимуса в крови в равновесном состоянии после ежедневного приема препарата в дозе 5 мг или 10 мг.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях C min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

У пациентов с СЭГА было показано, что увеличение C min в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%.

Показания

— распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии;

— распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы;

— гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии;

— субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли;

— ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

Противопоказания

— нарушения функции печени класса A, B, С по классификации Чайлд-Пью у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами;

— нарушения функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью у пациентов старше 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— возраст до 3 лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы);

— возраст до 18 лет (за исключением субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом);

— одновременное применение эверолимуса с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным рапамицина.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина; у пациентов перед хирургическими вмешательствами (поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор, может замедляться процесс заживления ран); у пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Афинитор не рекомендуется применять при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза терапии препаратом превышает возможный риск (по всем показаниям, кроме субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом).

Дозировка

Афинитор следует принимать внутрь 1 раз/сут ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, Афинитор рекомендовано полностью растворить в стакане с водой (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг 1 раз/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций следует снизить дозу препарата Афинитор на 50% и/или временно прекратить терапию препаратом до разрешения клинической симптоматики нежелательных реакций с последующим восстановлением применения препарата в исходной дозе.

Степень тяжести 1	Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных реакций 2
Неинфекционный пневмонит
Степень 1	Изменение дозы не требуется. Контроль состояния.
Степень 2	Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Прекращение терапии препаратом Афинитор, если снижения симптомов до 1 степени не наступило в течение 3 недель.
Степень 3	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе.
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС.
Стоматит
Степень 1	Изменение дозы не требуется. Полоскание рта неспиртосодержащими или водно-солевыми растворами (0.9%) несколько раз в день.
Степень 2	При повторном развитии симптомов стоматита до 2 степени - прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без ГКС для наружного применения 3 .
Степень 3	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без ГКС для наружного применения 3 .
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор. Лечение стоматита соответствующими методами.
Другая негематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения)
Степень 1
Степень 2	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. При непереносимости симптомов - прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе.
Степень 3	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе
Степень 4
Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)
Степень 1	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 2	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 3	Временное прекращение терапии препаратом Афинитор. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение соответствующими методами.
1 Степени тяжести: 1 = слабые симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = тяжелые симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы. 2 Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. 3 Избегать применения препаратов, содержащих пероксид водорода, йод и производные чабреца при лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует снизить на 50%. У пациентов, получающих Афинитор в дозе 2.5 мг/сут, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций.

При назначении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение дозы с 10 мг до 20 мг/сут с шагом в 5 мг (1 раз в 7-14 дней). Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Афинитор значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

Пациентам, получающим терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. Титрование дозы может потребоваться для достижения оптимального терапевтического эффекта. Дозы, которые хорошо переносятся и эффективны, отличаются от пациента к пациенту. Сопутствующая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и индивидуальную переносимость препарата.

Начальная доза препарата определяется исходя из площади поверхности тела, рассчитанной по формуле Дюбуа.

Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4.5 мг/м 2 , округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор. Таблетки препарата Афинитор различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы.

Концентрацию эверолимуса в крови следует оценить приблизительно через 2 недели после начала лечения. C min препарата в крови должна находиться в диапазоне 3-15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2.5 мг/сут каждые 2 недели с учетом переносимости препарата.

После начала терапии препаратом Афинитор объем опухоли СЭГА следует оценивать каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата.

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций может потребовать временного уменьшения дозы или прекращения терапии. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей (см.таблицу 1). У пациентов, получающих Афинитор в дозе 2.5 мг/сут, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день.

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует снизить на 50%. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций. Концентрацию эверолимуса следует проконтролировать через 2 недели после присоединения к терапии умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина. При прекращении терапии умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

При назначении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами) может потребоваться увеличение дозы препарата Афинитор для достижения терапевтической концентрации 3-15 нг/мл. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл и препарат хорошо переносится пациентом, суточную дозу можно увеличивать на 2.5 мг каждые 2 недели, при этом следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной, и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА

У пациентов с СЭГА следует мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови с использованием валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы препарата или присоединения к терапии ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или появления признаков нарушения функции печени. С min эверолимуса в крови должна находиться в пределах 3-15 нг/мл. Дозу необходимо титровать до достижения значения минимальной терапевтической концентрации (3-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта, при этом необходимо учитывать переносимость препарата пациентом.

Пациенты в возрасте до 18 лет

При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как и для лечения взрослых пациентов с СЭГА.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимом распространенном раке молочной железы, ангиомиолипоме почки, ассоциированной с туберозным склерозом у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7.5 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза - 2.5 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда потенциальная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2.5 мг/сут.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом Афинитор у пациентов старше 18 лет при нарушениях функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью): - 75% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки). При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): - 25% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки). При нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): лечение препаратом противопоказано.

Концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 2 недели после начала лечения или после любого изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует титровать дозу для достижения концентрации препарата в диапазоне от 3 до 15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2.5 мг/сут с учетом переносимости препарата.

Побочные действия

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, инфекции, астения, тошнота, периферические отеки, снижение аппетита, головная боль, пневмонит, изменение восприятия вкуса, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, рвота, зуд, кашель, одышка, сухость кожи, поражение ногтей и повышение температуры тела. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥2%) были: стоматит, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, пневмонит и сахарный диабет.

<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела; часто - дегидратация.

Со стороны эндокринной системы: часто - обострение имеющегося сахарного диабета; нечасто - впервые выявленный сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, повышение АД; нечасто - тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто - изменение восприятия вкуса, головная боль, головокружение; нечасто - потеря вкусовой чувствительности.

Со стороны психики: часто - бессонница.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, отек век.

очень часто - кашель, пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, одышка; часто - легочная эмболия, кровохарканье; нечасто - острый респираторный дистресс-синдром.

очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

часто - протеинурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание в дневное время суток.

очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд, поражение ногтевых пластин; часто - угревая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема.

нечасто - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры тела, снижение массы тела; часто - боль в груди; нечасто - медленное заживление ран.

Аллергические реакции: при применении эверолимуса отмечались случаи развития повышенной чувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, "приливами" крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).

≥ 10% (по мере убывания) - снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, повышение активности ACT, повышение креатинина, повышение активности АЛТ, повышение билирубина в сыворотке крови, гипофосфатемия и гипокалиемия. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степеней тяжести. Тяжелые (4 степени) отклонения включали лимфопению (2.2%), снижение гемоглобина (2%), гипокалиемию (2%), нейтропению (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы

Данные клинического исследования (средняя продолжительность терапии - 9.6 мес)

Наиболее часто (≥ 10%): стоматит.

Нежелательные реакции 3 степени (≥ 2%) были представлены стоматитом, нейтропенией, вирусным гастроэнтеритом. Нежелательные реакции 4 степени тяжести не были зарегистрированы.

Определение частоты нежелательных реакций при применении препарата Афинитор: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, носовые кровотечения, пневмонит.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включает изъязвление слизистой оболочки полости рта, губ); часто - боль в ротовой полости, гастрит, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (включат макуло-папулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь).

Со стороны нервной системы: часто - судороги.

Нарушения психики: часто - агрессивность, бессонница.

Общие расстройства: часто - утомляемость, раздражительность, повышение температуры тела, нарушения походки.

Со сторон половой системы: часто - аменорея, нерегулярный менструальный цикл.

часто - повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации общего холестерина в плазме крови, повышение уровня ЛПНП.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания): гематологические - увеличение АЧТВ, снижение абсолютного количества нейтрофилов, анемия; биохимические - гиперхолестеринемия, повышение активности ACT, гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, гипокалиемия.

Большинство из вышеуказанных нежелательных реакций были легкой (1) или средней (2) степени тяжести.

Отмечались случаи снижения абсолютного количества нейтрофилов 3 степени тяжести.

Данные клинического исследования 2 фазы (средняя продолжительность лечения - 34 мес).

Описанные ниже нежелательные реакции наблюдались только в клинических исследованиях 2 фазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акнеформный дерматит, акне, фурункулез.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, часто - рвота, гастрит.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение концентрации иммуноглобулина G в крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥ 10%: гематологические - лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения; биохимические - повышение активности ЩФ, повышение концентрации глюкозы, креатинина, снижение концентрации глюкозы. Отмечались случаи повышения активности ACT, ЩФ 3 степени тяжести и снижения абсолютного количества нейтрофилов и лимфоцитов 4 степени тяжести.

Ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Наиболее часто (частота ≥1/10%): стоматит, гиперхолестеринемия, акне, повышенная утомляемость, анемия, повышение активности ЛДГ в плазме крови, лейкопения и тошнота. Наиболее частые побочные реакции 3-4 степени тяжести (частота ≥ 2%): стоматит, аменорея. Один летальный случай был зарегистрирован у пациента, получавшего Афинитор; смерть явилась следствием эпилептического статуса. Связи между причиной смерти и приемом препарата Афинитор отмечено не было.

Определение частоты нежелательных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор в дозе 10 мг/сут: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения; часто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, изменение восприятия вкуса, утрата вкусовой чувствительности.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, пневмонит, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), тошнота; часто - диарея, рвота, боль в животе, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне, часто - акнеформный дерматит, сухость кожи, папулы.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея, нерегулярный менструальный цикл, маточные кровотечения, влагалищные кровотечения, опсоменорея.

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности ЛДГ; часто - гипофосфатемия, гиперлипидемия, дефицит железа; ≥10% (по мере убывания) - снижение гемоглобина в сыворотке крови, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, АЛТ, повышение концентрации глюкозы, билирубина в крови, снижение содержания фосфора в сыворотке крови. Большинство из вышеуказанных побочных реакций были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести - гипофосфатемия (5.1%), гипофибриногенемия (2.5%), лимфопения (1.3%) и нейтропения (1.3%), повышение активности ЩФ (1.3%), ACT (1.3%), АЛТ (1.3%), гиперкалиемия (1.3%).

Нежелательные реакции, представляющие особый клинический интерес

В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время наблюдения в постмаркетинговый период отмечались случаи почечной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом) и протеинурии.

При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений, зарегистрированных в пострегистрационный период, отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).

Передозировка

О случаях передозировки препарата не сообщалось. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Лечение: в случае передозировки необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина, обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.

Препараты, которые способны повышать концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-гликопротеина (уменьшение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-гликопротеина (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромиции, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).

Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение С mах и AUC соответственно в 4.1 и 15.3 раз) у здоровых добровольцев при совместном применении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Необходима осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-гликопротеина.

При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует уменьшить.

Системная биодоступность препарата у здоровых добровольцев возрастала при одновременном применении с эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; С mах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4.4 раза); с верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; С mах и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2.3 и 3.5 раза); с циклоспорином (субстрат CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина; С mах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1.8 и 2.7 раза).

К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-гликопротеина, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые (например, дилтиазем).

Не было выявлено различий в C min эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 мг или 10 мг, при применении совместно или без субстратов изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина.

Совместное применение со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4 совместно или без ингибиторов Р-гликопротеина не оказывало влияние на C min эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 или 10 мг.

Препараты, которые способны уменьшать концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-гликопротеина (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина. При необходимости применения препарата Афинитор вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение С mах на 58% и АUС на 63%.

Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой продырявленный; ГКС, в т.ч. дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ - эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм циклоспорина (субстрата CYP3A4) и проявлял свойства смешанного ингибитора метаболизма декстрометорфана (субстрата CYP2D6). С mах эверолимуса в равновесном состоянии при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг/сут или 70 мг/нед. в среднем была более чем в 12-36 раз ниже значений K i эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению C max мидазолама на 25% и возрастанию AUC(0-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и T 1/2 мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в ЖКТ, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, в/в, п/к и трансдермально.

Совместное применение эверолимуса и экземестана приводит к увеличению C max и С 2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Маловероятно, чтобы увеличение концентрации экземестана оказывало влияние на эффективность и безопасность эверолимуса.

Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению C min октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию эверолимуса

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с грейпфрутом, грейпфрутовым соком, плодами карамболы (тропической звезды), горьким апельсином и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания

Лечение препаратом Афинитор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая определение концентрации азота мочевины крови, белка в моче или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови (в т.ч. содержание форменных элементов крови), а также контролировать концентрацию препарата у пациентов с СЭГА.

Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала и во время лечения препаратом Афинитор.

Неинфекционный пневмонит является классоспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Пациентам следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. При наличии только рентгенологических признаков неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов) можно продолжать лечение препаратом Афинитор без изменения дозы. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов можно применять ГКС. Лечение препаратом можно возобновить в дозе на 50% ниже исходной. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита (степень 3 или 4) терапию препаратом Афинитор следует прекратить. Для купирования симптомов можно применять ГКС. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапию Афинитором можно возобновить в дозе на 50% ниже исходной.

Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда с летальным исходом. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор, и в случае появления симптомов инфекций своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекциями перед назначением препарата Афинитор следует провести надлежащее лечение.

В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор следует отменить и назначить соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор, наблюдались язвенные поражения слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или , поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует применять только в случае подтверждения грибковой инфекции.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении эверолимуса и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина.

Следует избегать одновременного назначения эверолимуса и мощных индукторов изофермента CYP3A4.

Использование в педиатрии

Противопоказано применение эверолимуса у детей и подростков в возрасте до 18 лет по следующим показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Исследования влияния препарата Афинитор на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Афинитор (усталость, головокружение, сонливость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Коррекция дозы препарата не требуется. Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Эверолимус

Everolimusum (род. Everolimusi)

Химическое название

Дигидрокси-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксициклогексил]пропан-2-ил]-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-11,36-диокса-4-азатрициклогексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-2,3,10,14,20-пентон

Брутто-формула

C 53 H 83 NO 14

Фармакологическая группа вещества Эверолимус

Код CAS

159351-69-6

Применение при беременности и кормлении грудью

Типовая клинико-фармакологическая статья 1

Фармдействие. Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них. Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток). Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Фармакокинетика. Биодоступность диспергируемых таблеток (по сравнению с обычной таблеткой) составляет 0,9. TC max — 1-2 ч. TC ss — на 4-й день. При применении в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки C max — 6,5-15,7 и 12,3-28,3 нг/мл соответственно; AUC — 44-106 и 72-160 нг х ч/мл соответственно. При применении в дозах 0,5 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки базальная концентрация в крови (определяется утром до приема очередной дозы) составляет 2,0-6,2 и 2,5-11,7 нг/мл соответственно. Базальная концентрация коррелирована с AUC (коэффициент корреляции 0,86-0,94). Концентрация в крови пропорциональна принятой дозе (в диапазоне доз 0,5-15 мг). Соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме составляет 17-73% (зависит от значений концентрации в диапазоне — 5-5000 нг/мл). При приеме таблеток с очень жирной пищей Cmax и AUC уменьшаются на 60% и 16% соответственно. Связь с белками — 74%. Объем распределения — 235-449 л; объем распределения (в равновесном состоянии) — 110 л (отклонение 36%). Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основные пути метаболизма — моногидроксилирование и О-дезалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона и не имеют существенной иммуносупрессивной активности. Общий клиренс — 8, л/ч (отклонение — 27%). T 1/2 — 21-35 ч. Выводится кишечником (80%) и почками (5%). У пациентов с печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пьюга) AUC увеличивается в 2 раза. Показатель AUC положительно коррелирует с концентрацией билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно — с концентрацией сывороточного альбумина. У детей от 1 года до 16 лет клиренс линейно повышается в зависимости от возраста, площади поверхности тела (0,49-1,92 кв.м), массы тела (11-77 кг); в равновесном состоянии клиренс составляет 7,2-12,2 л/ч/кв.м; T 1/2 — 19-41 ч. У детей 1-16 лет, получающих эверолимус в форме диспергируемых таблеток в дозе 0,8 мг/м (максимально 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином (микроэмульсия), AUC — 60-114 нг х ч/мл, что соответствует таковой у взрослых, получающих препарат в дозе 0,75 мг 2 раза в сутки. Базальная концентрация в равновесном состоянии — 2,7-6,1 нг/мл. У пациентов в возрасте 16-70 лет наблюдалось снижение клиренса на 0,3% в год. Общий клиренс у пациентов негроидной расы выше на 20%. Базальная концентрация эверолимуса, частота острого отторжения и тромбоцитопении связаны между собой (у реципиентов трансплантата почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии), сопоставима.

Показания. Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС .

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст.

С осторожностью. Печеночная недостаточность, ХПН , беременность. Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Дозирование. Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Побочное действие. Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто — тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто — гемолиз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны ССС : часто — повышение АД , лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; нечасто — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: часто — ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).

Прочие: часто — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто — раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ , ACT, ГГТ .

Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1,4% пациентов, получавших эверолимус по 1,5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1,3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1,2% пациентов).

Передозировка. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие. Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 , является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 , потенциально увеличивающим концентрации ЛС , метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6 , имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4 /Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и C max — на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4 ), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает C max на 58% и AUC — на 63%.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4 ) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания. Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4 , при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед — 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед — 700-900 нг/мл; 9-12 нед — 550-650 нг/мл; 13-52 нед — 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес — 125-353; 3-й мес — 46-216; 6-й мес — 22-142; 12-й мес — 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл — на 6-й мес; менее 100 нг/мл — после 6 мес.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС .

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС , необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС .

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС , оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.