→ → Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Организация генома митохондрий. Митохондриальные болезни В митохондриальной днк человека содержатся гены кодирующие

Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Организация генома митохондрий. Митохондриальные болезни В митохондриальной днк человека содержатся гены кодирующие

Presentation Transcript

    Синдром Лебера: LHON (1871 г.) наследуемая по материнской линии потеря зрения происходит у людей 20-30 лет вследствие атрофии зрительного нерва и дегенерации ганглиозного слоя клеток ретины Заболевание связано с передаваемой от матери мутацией митохондриальной ДНК в одном из ND генов (комплекс I). В 70% случаев это G11778A(ND4), а в Японии в 90% в 13% случаев G3460A (ND1); в 14% случаевT14484C (ND6) Мутация находится в гомоплазматическом состоянии

    634 п.н. ДНК-диагностика синдрома Лебера в семье Nпроведена нами впервые в 2006 году G11778 G11778A замена пробанд с синдромом Лебера здоровый сестра мать человек пробанда

    В 80-85% случаев поражаются мужчины (Х хромосома несет какой-то локус чувствительности?) Лишь у 50% мужчин и 10% женщин носителей патогенных мутаций комплекса I в действительности происходит потеря зрения?? Чаще всего мутации, ведущие к синдрому Лебера, встречаются в мтДНК гаплогруппы J; эту группу несут около 15% европейцев?? В формировании заболевания участвуют какие-то дополнительные факторы (???)

    Самая часто встречающаяся точечная мутация: А3243Gв лейциновой тРНК Обнаружена у большинства больных с синдромом MELAS инсультоподобные(stroke-like) эпизоды Миопатия лактат-ацидоз энцефалопатия Мутация встречается исключительно в гетероплазматическом состоянии В одних семьях А3243Gвызывает преимущественно кардиомиопатию, в других – диабет и глухоту, в третьих PEO, в четвертых - энцефалопатию???

    Синдрома MELAS была проведена нами в 2007 году Мама: фенотипически здоровая женщина очень маленького роста I брак II брак 2ой ребенок 1991-2007 Менингоэнцефалит Умерот ишемического инфаркта обоих полушарий мозжечка 3ий ребенок родился в 1998 Прогрессирующая миопатия, миокардио-дистрофия 1ый ребенок 1988-2000 Кардиопатия, ЗПР, ЗФР. Умерла скоропостижно после травмы Митохондриопатия?? Обнаружена мутация MELAS у сына (80% мутантных молекул в крови) у мамы(40%)

    РНК(продолжение) Мутация А8344Gв гене лизиновой тРНК при уровне мутантных молекул > 85% приводит к синдрому MERRF: Миоклонус-эпилепсия; «рваные» красные мышечные волокна; задержка умственного развития; атаксия; атрофия мышц и др. Матери больных обычно фенотипически здоровы или несут слабо выраженные симптомы Мутация резко снижает эффективность трансляции в мт и тем самым провоцирует дефицит дыхательной цепи

    Чаще всего встречается мутация гена 12S рРНК A1555G Вызывает несиндромную потерю слуха из-за чувствительности носителей мутации к ототоксическим аминогликозидам Другие мутации генов 12S и 16S вызывают кардиомиопатию, атаксию, MELAS, диабет mellitus, сенсорно-невральная потерю слуха

    NARP (neuropathy ataxia and retinitis pigmentosa) Мутация в генеATPase6– трансверсияТ – G в нуклеотиде 8993 (70-90% мутантной ДНК) T8993G:лейцин замещаетсянааргинин вATPase6, чтоприводит к нарушению синтеза АТФ Если доля мтДНК больше 90%, клиническое проявление наблюдается раньшеи симптомы более тяжелые:подострая некротизирующая энцефалопатия с чертами синдрома Лея (LS)

    Нейродегенеративное заболевание: - симметричные некротические повреждения в субкортикальных областях ЦНС – базальных ганглиях, таламусе, стволе мозга, спинном мозге; - демиелинизация, сосудистая пролиферация и «глиозис»; - моторная и умственная регрессия, атаксия, дистония, аномальное дыхание Заболевание начинается в раннем детстве, редко во взрослом состоянии; Смерть наступает обычно через два года после начала заболевания

    ДНК (MILS) 7/10 cлучаев – рецессивные мутации ядерных аутосомных генов, кодирующих субъединицы дыхательной цепи или белки, участвующие в ее сборке ATPase 6 LS 1/10 cлучаев – мутации Х-хромосомы PDHC

    Причина – крупная делеция 5 т.п.н. Утрачиваются 5 генов тРНК и 5 белковых генов KSS –фатальная мультисистемная патология, проявляется в возрасте 4-18 лет:CPEO, пигментный ретинит, атаксия,глухота, эндокринная дисфункция, атриовентрикулярная блокада сердца, повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости выше 100 мг/дл, «рваные» волокна в скелетных мышцах Делеция не наследуется

    2 синдрома: Синдром Пирсона –PS Гипопластическая анемия, нарушение экзокринной функции поджелудочной железы Синдром PEO– Прогрессирующая наружная офтальмоплегия Все три синдрома являются спорадическими, формиуются в зависимости от сегрегации мутантных мтДНК с накоплением в разных тканях

    П.н. вместо фатального KSS может наблюдаться PEO Прогрессирующая наружная офтальмоплегия, птоз Патология связана с параличом наружных глазодвигательных мышц Процент мутантных молекул в этом случае меньше, чем при KSS синдроме, синдром не связан с угрозой для жизни больного Биохимически в мышцах обнаруживаются дефекты ферментов дыхательной цепи, особенно цитохромоксидазы

    Деплеции -МDS В клетках остается 1 - 30% от нормального количества мтДНК Синдром проявляется в первые недели после рождения: фатальная гепатопатия; миопатия с генерализованной гипотонией; кардиомиопатия с судорогами (синдр. де-Тони-Дебре-Фанкони); атрофия проксимальных групп мышц; утрата сухожильных рефлексов. Смерть наступает в тяжелых случаях в первый год жизни

    Генов дыхательной цепи LHON LHON+дистония Спорадическая миопатия Спорадическая миопатия Энцефаломиопатия Спорадическаямиопатия NARP MILS FBSN М Я Синдром Лея Лейкодистрофия Синдром Лея Кардиоэнцефалопатия Лейкодистрофия/тубулопатия Синдром Лея Параганглиома

    Митохондриальную аномалию? При ясных симптомах – выделить кровь из вены и сделать ПЦР-анализ на точечные мутации или делеции Если результат анализа крови отрицательный, это еще не значит отсутствия заболевания (гетероплазмия!) Нужно взять биопсию: мышечную или кожную пробу у взрослых у детей Для неинвазивного тестирования используют седимент мочи, соскоб внутренней поверхности щеки, реже волосяные фолликулы

    Митохондриальную аномалию? (2) Свежую мышцу анализируют гистологически и гистохимически Проводятся измерения активности отдельных звеньев комплексов дыхательной цепи «Рваные» мышечные волокна выявляются при окраске на сукцинатдегидрогеназную активность или с помощью Гомори “trichrome stain” культура фибробластов свежая мышца Если обнаруживается дефект в одном звене, это указывает на мутацию соответствующей субъединицы (я или м), если дефекты множественные – возможен дефект мт тРНК либо ядерных генов, участвующих в работе митохондрий

    Митохондриальную аномалию? (3) Иногда дефект проявляется при нагрузке (NARP синдром при мутации гена ATPase6) –нужно клиническое тестирование: физические нагрузки с замерами лактата, магнитно-резонансной или инфракрасной спектроскопией Наконец, в случае еще не описанных, редких «private» мутаций проводят прямое секвенирование мтДНК

    Заболеваний вовлеченность разных органов и одновременное проявление внешне не связанных между собой аномалий Наружная офтальмоплегия с нарушением проводимости сердечной мышцы и мозжечковой атаксией Мигрени с мышечной слабостью Энцефало- миопатия с диабетом Тошнота, рвота с оптической атрофией и кардиомиопатией Диабет с глухотой Глухота с наружной офтальмоплегией, птозом и ретинопатией Низкорослость с миопатией и инсультоподобными эпизодами Экзокринная дисфункция поджелудочной железы с сидеробластной анемией Задержка развития или потеря навыков и офтальмоплегия, офтальмопарез

    Митохондриальные болезни? Частота митохондриальных энцефалопатий определяется примерно как 1: 11.000 Общая частота митохондриальных заболеваний – как 1: 8.000 Возраст манифестациимитохондриальных заболеваний сильно варьирует ~ 50 % после 5 лет ~ 50% - до 5 лет Смертность от митохондриальных заболеваний составляет 5-20% в год от даты манифестации

    Митохондриопатия, то после перенесенных инфекционных заболеваний его состояние может резко ухудшиться также отягощают состояние стресс, голодание, переохлаждение, продолжительная обездвиженность, прием седативных средств Осторожно применять местную и общую анестезию!

    Болезней –насколько это реально? Фармакологический подход Витамины, кофакторы, «ловцы» свободных радикалов – для предотвращения повреждения дыхательной цепи Наиболее успешный пример – дихлорацетат, применяемый для уменьшения лактоацидоза у пациентов с МELAS Успех частичный и временный, чаще терапия неэффективна

    Болезней (2) Другой подход - уменьшить соотношение мутантная:нормальная мтДНК I. Увеличить количество немутантных молекулпутем «сдвига генов» Обычно сателлитные клетки пролиферируют и сливаются со скелетными миофибриллами в ответ на стресс или упражнение У некоторых больных с миопатией % мутантной мтДНК в сателлитных клетках ниже, чем в в скелетной мышце Пропорция нормальных мтДНК молекул в мышце увеличивалась, дефект корректировался Индуцируется пролиферация сателлитных клеток в скелетных мышцах

    Болезней (3) II.Уменьшить количество мутантных молекул мтДНК Разработка синтетических молекул, избирательно связывающихся с мутаными ДНК и блокирующих их репликацию Введение в митохондрии фермента рестриктазы, избирательно разрушающего мутантную ДНК Успех достигнут пока только in vitro

    Болезней (4) «Молекулярно-внутриклеточная реконструкция» Импорт из цитоплазмы нормальных тРНК вместо дефектных митохондриальных Замена дефектного комплекса дых. цепи на нормальный, полученный из другого организма (дрожжей) Пересадка ядра яйцеклетки из мутантной цитоплазмы в нормальную Все эти подходы - в стадии экпериментальной разработки

    Болезней –насколько это реально? Вылечить от митохондриального заболевания сегодня невозможно Применяется симптоматическое лечение: Физическое Физиотерапия, аэробная гимнастика, умеренные и легкие нагрузки Анти-эпилептические препараты, гормоны, витамины, метаболиты, кофакторы Фармакологическое Блефаропластика, имплантация cohlear, трансплантация сердца, почек, печени, подкожная эндоскопическая гастротомия, cricopharyngeal миотомия Хирургическое

    Митохондриальные заболевания или отягощает их течение Вальпроат: увеличивает частоту судорог при MELAS, гепатотоксичен Аспирин, фенобарбитал Кортикостероиды Тетрациклин, хлорамфеникол Аминогликозидыстрептомицин, гентамицин, амикацин, неомицин, канамицин - ототоксичны Этамбутол (провоцирует проявление LHON) Статин (провоцирует проявление MELAS) Антиретровирусные препараты: AZT – zidovudine, doxorubicin вызывают деплецию мтДНК Список далеко не полный!

    Load More ...

05.05.2015 13.10.2015

Все сведения о строении организма человека и его предрасположенности к болезням зашифрованы в виде молекул ДНК. Основная информация находится в ядрах клеток. Однако 5% ДНК локализовано в митохондриях.

Что называют митохондриями?

Митохондрии являются клеточными органеллами эукариот, которые нужны для того, чтобы осуществить превращение энергии, заключенной в питательных веществах в соединения, которые могут усваивать клетки. Поэтому они нередко называются «энергетическими станциями», ведь без них существование организма невозможно.
Своя генная информация у данных органелл появилась вследствие того, что ранее они представляли собой бактерии. После их попадания в клетки организма-хозяина, они не смогли сохранить свой геном, при этом часть собственного генома они передали клеточному ядру организма-хозяина. Поэтому сейчас их ДНК (мтДНК) содержит только часть, а именно 37 генов от исходного количества. Главным образом, в них зашифрован механизм трансформации глюкозы до соединений — углекислый газ и вода с получением энергии (АТФ и НАДФ), без которой и невозможно существование организма хозяина.

В чем уникальность мтДНК?

Главное свойство, присущее митохондриальной ДНК, заключается в возможности наследовании ее только по линии матери. При этом все дети (мужчины или женщины) могут получить митохондрии от яйцеклетки. Происходит это благодаря тому, что женские яйцеклетки содержат более высокое количество данных органелл (до 1000 раз), чем мужские сперматозоиды. Вследствие этого дочерний организм получает их только от своей матери. Поэтому и унаследование их от отцовской клетки совершенно невозможно.
Известно, что гены митохондрий передались нам из далекого прошлого — от нашей проматери — «митохондриальной Евы», являющейся общим предком всех людей планеты по материнской линии. Поэтому данные молекулы считаются самым идеальным объектом при генетических экспертизах для установления родства по линии матери.

Как происходит определение родства?

Митохондриальные гены имеют множество точечных мутаций, благодаря чему они очень вариабельны. Это и позволяет установить родство. На генетической экспертизе с использованием специальных генетических анализаторов – секвенаторов, определяются индивидуальные точечные нуклеотидные изменения генотипа, их сходство или различие. У людей, не имеющих родственных связей по линии матери геномы митохондрий различаются существенно.
Определение родства возможно благодаря удивительным характеристикам митохондриального генотипа:
они не подвержены рекомбинациям, поэтому молекулы изменяются лишь в процессе мутирования, который может происходить в течение тысячелетия;
возможность выделения из любых биологических материалов;
при недостатке биоматериала или деградации ядерного генома, мтДНК может стать единственным источником для проведения анализов, благодаря огромному количеству ее копий;
вследствие большого количества мутаций по сравнению с ядерными генами клеток, достигается высокая точность при проведении анализа генного материала.

Что возможно установить при генной экспертизе?

Генная экспертиза мтДНК поможет при диагностике следующих случаев.
1. Для установления родства между людьми по линии матери: между дедом (или бабушкой) с внуком, братом с сестрой, дядей (или тетей) с племянником.
2. При анализе небольшого количества биоматериала. Ведь мтДНК содержится у каждой клетки в значительном количестве (100 — 10 000), тогда как ядерная — только по 2 копии у каждой 23 имеющихся хромосом.
3. При идентификации древнего биоматериала – сроком хранения более, чем тысячелетнего периода. Именно благодаря данному свойству ученые смогли идентифицировать генный материал из останков членов семьи Романовых.
4. При отсутствии иного материала, ведь даже один волос содержит значительное количество мтДНК.
5. При определении принадлежности генов к генеалогическим ветвям человечества (африканской, американской, ближневосточной, европейской гаплогруппе и другим), благодаря чему возможно определение происхождения человека.

Митохондриальные заболевания и их диагностика

Митохондриальные заболевания проявляются в основном за счет дефектов мтДНК клеток, связанных со значительной подверженности данных органелл к мутациям. Сегодня насчитывается уже порядка 400 болезней, связанных с их дефектами.
В норме каждая клетка могут включать как нормальные митохондрии, так и с определенными нарушениями. Часто признаки заболевания при этом никак не проявляют себя. Однако при ослаблении процесса синтеза энергии в них наблюдается проявление таких болезней. Данные заболевания, прежде всего, связаны с нарушением мышечной или нервной систем. Как правило, при таких болезнях наблюдается позднее начало клинических проявлений. Частота возникновения данных болезней составляет 1:200 человек. Известно, что наличие мутаций митохондрий способно вызвать нефротический синдром при беременности женщины и даже внезапную смерть младенца. Поэтому, исследователями предпринимаются активные попытки решения данных проблем, связанных с лечением и передачей генетических заболеваний этого типа от матерей к детям.

Как связано старение с митохондриями?

Реорганизацию генома данных органелл обнаружили и при анализе механизма старения организма. Сотрудниками Университета Хопкинса опубликованы результаты, проведенные при наблюдениях за показателями крови 16000 пожилых людей из Америки, демонстрирующие, что снижение количества мтДНК было напрямую взаимосвязано с возрастом пациентов.

Большинство из рассмотренных вопросов сегодня стало основой новой науки – «митохондриальной медицины», сформировавшейся в виде отдельного направления в 20 столетии. Прогнозирование и лечение заболеваний, связанных с нарушением генома митохондрий, генетическая диагностика – вот первостепенные её задачи.

Митохондрии содержатся не только в клетках растений, но также и в клетках животных и грибов. Эти органеллы более универсальны, чем пластиды. Впервые ДНК в митохондриях были открыты в 1963 году (М. Наас) сразу же после открытия ДНК в пластидах. Несмотря на сходство функций и структуры митохондрий всех трех царств эукариот, их генетическая организация достаточно сильно различается, поэтому обычно организацию геномов митохондрий у этих царств рассматривают отдельно, выявляя при этом общие черты организации генома.

Физико-химический состав ДНК митохондрий у различных царств различен. У растений он довольно постоянен: от 45 до 47 % ДНК состоит из ГЦ-пар. У животных и грибов -- варьирует более значительно: от 21 до 50 % ГЦ-пар.

У многоклеточных животных размеры генома митохондрий колеблются от 14.5 до 19.5 т.п.н. Практически, это всегда одна кольцевая молекула ДНК. Например, ДНК митохондрий человека -- кольцевая молекула размером 16 569 пар нуклеотидов. Этот размер можно выразить и в других единицах -- в виде молекулярной массы -- 10 6 дальтон или в виде длины контура молекулы -- 5 мкм. Первичная структура этой молекулы полностью определена. В митохондриях содержится собственный аппарат трансляции -- т.е. собственные рибосомы 70S, похожие на хлоропластные или прокариотические и состоящие из двух субъединиц, собственные матричные РНК, необходимые ферменты и белковые факторы. В их геноме закодированы 12S- и 16S - рибосомальные РНК, а так же 22 транспортные РНК. Кроме того, митохондриальная ДНК кодирует 13 полипептидов, из которых 12 идентифицированы. Все кодирующие последовательности расположены прямо друг за другом. В крайнем случае, они разделены лишь несколькими нуклеотидами. Некодирующие последовательности, т.е. интроны отсутствуют. Вслед за кодирующей последовательностью почти всегда находится ген транспортной РНК. Например, порядок таков: транспортная РНК фенилаланина -- ген 12S рибосомальной РНК -- транспортная РНК валина -- ген 16S рибосомальной РНК -- транспортная РНК лейцина и т.д. Такой порядок характерен не только для митохондрий человека, он очень консервативен и характерен для всех животных: дрозофилы, быка, мыши, птиц, рептилий и др. животных.

Большая часть генов расположена в тяжелой цепи, в легкой цепи только гены восьми транспортных РНК и один структурный ген. Таким образом, в отличие от всех других геномов, в геноме митохондрий обе цепи смысловые.

Хотя порядок генов у митохондрий животных и одинаков, выяснено, что сами гены обладают различной консервативностью. Наиболее вариабельна последовательность нуклеотидов участка начала репликации и ряд структурных генов. Наиболее консервативные последовательности расположены в генах рибосомальных РНК и некоторых структурных генах, в том числе в кодирующей последовательности АТФ-азы.

Следует отметить, что универсальность генетического кода нарушена в геноме митохондрий. Например, митохондрии человека используют триплет AUA в качестве кодона для метионина, а не для изолейцина, как у всех, а триплет UGA, используемый в стандартном генетическом словаре как терминирующий кодон, у митохондрий кодирует триптофан.

В целом митохондриальная ДНК человека выглядит так же, как и других млекопитающих: мыши и быка. Несмотря на то, что это далеко не близкие виды -- размеры их митохондриальных ДНК довольно близки между собой: 16 569; 16 295; и 16 338 пар оснований, соответственно. Гены транспортной РНК разделяют некоторые смысловые гены. Наиболее важные из структурных генов -- гены цитохромоксидазы, NADH-дегидрогеназы, цитохром-С оксидоредуктазы и АТФ-синтетазы (рис. 4).

На карте митохондриального генома человека, кроме генов показано и пять хорошо известных болезней человека, наследующихся по материнской линии и вызванных мутациями в митохондриальном геноме.

Так, например, болезнь Лебера -- атрофия зрительного нерва -- вызвана мутацией в гене NADH дегидрогеназы. Эта же болезнь может быть вызвана и мутацией в гене цитохрома b и других локусов. Всего известно нарушение четырех локусов, способных вызвать тот же мутантный фенотип. Кроме того, на этой же карте показано еще четыре болезни, связанные с дефектами мозга, мышц, сердца, почек и печени. Все эти болезни наследуются по материнской линии, и если мать имеет не только дефектные, но и нормальные митохондриальные ДНК и митохондрии, то, происходит сортировка мутантных и нормальных органелл, и потомство может иметь и те, и другие органеллы в различных пропорциях, и мы можем наблюдать также и соматическое расщепление, когда отдельные части тела не будут иметь этих дефектов.

Рис. 4 Структура митохондриального генома млекопитающих, основанная на полном сиквенсе митохондриальной ДНК человека, мыши и быка

Таким образом, небольшой по размерам митохондриальный геном животных может кодировать чрезвычайно важные функции организма и в значительной степени определять его нормальное развитие.

Так же, как и геном пластид, геном митохондрий кодирует только часть митохондриальных полипептидов (табл. 1) и наблюдается феномен двойного кодирования. Например, часть субъединиц АТФ-азного комплекса кодируется ядром, в то время как другая часть -- геномом митохондрий. Большая часть генов, кодирующих рибосомальные миохондриальные РНК и белки, а также ферменты транскрипции и трансляции, кодируется ядром клетки.

Что такое митохондриальная ДНК?

Митохондриальная ДНК (мтДНК) - представляет собой ДНК, расположенную в митохондриях, клеточных органеллах внутри эукариотических клеток, которые преобразуют химическую энергию из пищи в той форме, в которой клетки могут ее использовать - аденозинтрифосфата (АТФ). Митохондриальная ДНК являет собой лишь небольшую часть ДНК в эукариотической клетке; большую часть ДНК можно обнаружить в ядре клетки, у растений и водорослей, а также в пластидах, таких как хлоропласты.

У людей 16569 пар оснований митохондриальной ДНК кодируют всего 37 генов. Человеческая митохондриальная ДНК была первой значительной частью генома человека, подлежащей секвенированию. У большинства видов, включая людей, мтДНК наследуется только от матери.

Посколько мтДНК животных развивается быстрее, чем ядерные генетические маркеры, она представляет собой основу филогенетики и эволюционной биологии. Это стало важным пунктом в антропологии и биогеографии, так как позволяет изучать взаимосвязь популяций.

Гипотезы происхождения митохондрий

Ядерная и митохондриальная ДНК, как полагают, имеет разное эволюционное происхождение, причем мтДНК выведена из кольцевых геномов бактерий, которые были поглощены ранними предками современных эукариотических клеток. Эта теория называется эндосимбиотической теорией. По оценкам, каждая митохондрия содержит копии 2-10 мтДНК. В клетках существующих организмов подавляющее большинство белков, присутствующих в митохондриях (численность около 1500 различных типов у млекопитающих) кодируются ядерной ДНК, но гены для некоторых из них, если не большинство, считаются первоначально бактериальными, с тех пор они были перенесены в эукариотическое ядро ​​во время эволюции.

Обсуждаются причины, по которым митохондрии сохраняют некоторые гены. Существование у некоторых видов митохондриального происхождения органелл, не имеющих генома, позволяет предполагать, что возможна полная потеря гена, а перенос митохондриальных генов в ядро ​​имеет ряд преимуществ. Трудность ориентации дистанционно производимых гидрофобных белковых продуктов в митохондриях является одной из гипотез почему некоторые гены сохраняются в мтДНК. Совместная локализация для окислительно-восстановительного регулирования является другой теорией, ссылаясь на желательность локализованного контроля над митохондриальными механизмами. Недавний анализ широкого спектра митохондриальных геномов предполагает, что обе эти функции могут диктовать удержание митохондриального гена.

Генетическая экспертиза мтДНК

В большинстве многоклеточных организмов, мтДНК наследуется от матери (по материнской линии). Для этого механизмы включают простое разведение (яйцо содержит в среднем 200000 молекул мтДНК, тогда как здоровая сперма человека содержит в среднем 5 молекул), деградацию спермы мтДНК в мужских половых путях, в оплодотворенной яйцеклетке, и, по крайней мере, в нескольких организмах, неспособность мтДНК спермы проникать в яйцо. Каким бы ни был механизм, это однополярное наследование - наследования мтДНК, которое встречается у большинства животных, растений и грибов.

Наследование по материнской линии

При половом размножении митохондрии обычно унаследованы исключительно от матери; митохондрии в сперме млекопитающих обычно уничтожаются яйцеклеткой после оплодотворения. Кроме того, большинство митохондрий присутствует у основания хвоста сперматозоида, который используется для движения клеток спермы; иногда во время оплодотворения хвост теряется. В 1999 году сообщалось, что отцовские митохондрии сперматозоида (содержащие мтДНК) отмечены убиквитином для последующего разрушения внутри эмбриона. Некоторые методы оплодотворения in vitro, в частности, инъекция спермы в ооцит могут мешать этому.

Тот факт, что митохондриальная ДНК наследуется по материнской линии позволяет генеалогическим исследователям проследить материнскую линию далеко назад во времени. (Y-хромосомная ДНК наследуется по отцовской линии, используется аналогичным образом для определения патрилинейной истории.) Обычно это осуществляется на митохондриальной ДНК человека путем секвенирования гипервариабельной области управления (HVR1 или HVR2), а иногда и полной молекулы митохондриальной ДНК как генеалогический тест ДНК. Например, HVR1 состоит примерно из 440 пар оснований. Затем эти 440 пар сравниваются с контрольными областями других лиц (либо конкретных людей или субъектов в базе данных) для определения материнской линии. Чаще всего сравнение проводится с пересмотренной Кембриджской справочной последовательностью. Vilà et al. опубликовали исследования, посвященные матрилинейному сходству домашних собак и волков. Концепция Митохондриальной Евы основана на одном и том же типе анализа, пытается обнаружить происхождение человечества, отслеживает происхождение назад во времени.

мтДНК является высококонсервативной, а ее относительно медленные скорости мутаций (по сравнению с другими областями ДНК, такими как микросателлиты) делают ее полезной для изучения эволюционных отношений - филогении организмов. Биологи могут определить, а затем сравнить мтДНК последовательности у разных видов и использовать сравнения для построения эволюционного дерева для изученных видов. Однако, из-за медленных скоростей мутаций, которые он испытывает, часто трудно различать близкородственные виды в любой степени, поэтому необходимо использовать другие методы анализа.

Мутации митохондриальной ДНК

Можно ожидать, что лица, подвергающиеся однонаправленному наследованию и почти без рекомбинации, подвергаются трещотке Мюллера, накоплению вредных мутаций до тех пор, пока не будет потеряна функциональность. Популяции животных митохондрий избегают этого накопления из-за процесса развития, известного как узкое место мтДНК. Узкое место использует стохастические процессы в клетке для увеличения изменчивости клетки-к-клетке в мутантной нагрузке, когда организм развивается, таким образом, что одна яйцеклетка с некоторой долей мутантной мтДНК создает эмбрион, в котором разные клетки имеют различные мутантные нагрузки. Затем может быть выбран клеточный уровень, чтобы удалить эти клетки с большей мутантной мтДНК, что приведет к стабилизации или уменьшению мутантной нагрузки между поколениями. Механизм, лежащий в основе узкого места, обсуждается с недавней математической и экспериментальной метастадией и служит доказательством комбинации случайного разбиения мтДНК на клеточные деления и случайного оборота молекул мтДНК внутри клетки.

Наследование по отцовской линии

Двукратное однонаправленное наследование мтДНК наблюдается у двустворчатых моллюсков. У этих видов самки имеют только один тип мтДНК (F), тогда как самцы имеют мтДНК типа F в своих соматических клетках, но M тип мтДНК (которая может достигать 30% расходящихся) в клетках зародышевой линии. У материнских унаследованных митохондрий дополнительно сообщалось о некоторых насекомых, таких как плодовые мухи, пчелы и периодические цикады.

Мужское митохондриальное наследования было недавно обнаружено у циплят Плимут-Рок. Доказательства подтверждают редкие случаи мужского митохондриального наследования у некоторых млекопитающих. В частности, документально подтвержденные случаи существуют для мышей, где впоследствии были отвергнуты мужские наследственные митохондрии. Кроме того, он был обнаружен у овец, а также у клонированного крупного рогатого скота. Однажды был обнаружен в организме мужчины.

Несмотря на то, что многие из этих случаев связаны с клонированнием эмбрионов или последующим отторжением отцовской митохондрии, другие документируют наследование и стойкость in vivo в лабораторных условиях.

Митохондриальное донорство

Метод IVF, известный как митохондриальное донорство или митохондриальная заместительная терапия (МЗТ), приводит к потомству, содержащащему мтДНК от доноров женского пола и ядерной ДНК от матери и отца. В процедуре переноса шпинделя, ядро ​​яйца вводится в цитоплазму яйцеклетки от донора-самки, у которой было ​​удалено ядро, но которое по-прежнему содержит мтДНК женского донора. Композиционное яйцо затем оплодотворяется спермой мужчины. Эта процедура используется тогда, когда женщина с генетически неполноценными митохондриями, хочет производить потомство со здоровыми митохондриями. Первым известным ребенком, который родился в результате митохондриального пожертвования, был мальчик, родившийся у иорданской пары, в Мексике 6 апреля 2016 года.

Структура митохондриальной ДНК

В большинстве многоклеточных организмов, мтДНК - или митогеном - организована в виде круглой, циркулярно замкнутой, двухцепочной ДНК. Но во многих одноклеточных (например, тетрахимены или зеленой водоросли Chlamydomonas reinhardtii) и в редких случаях у многоклеточных организмов (например, у некоторых видов книдарий), мтДНК находится как линейно организованная ДНК. Большинство этих линейных мтДНК обладают теломеразо-независимыми теломерами (то есть концами линейной ДНК) с различными режимами репликации, которые сделали их интересными объектами исследования, так как многие из этих одноклеточных организмов с линейной мтДНК являются известными патогенами.

Для митохондриальной ДНК человека (и, вероятно, для метазоанов), 100-10000 отдельных копий мтДНК обычно присутствуют в соматической клетке (яйцеклетки и сперматозоиды являются исключениями). У млекопитающих каждая из двухцепочной молекулы круговой мтДНК состоит из 15000-17000 пар оснований. Две цепи мтДНК различаются по их нуклеотидному содержанию, богатая гуанидом прядь называется тяжелой цепью (или Н-цепью), а богатую цинозином нить называют легкой цепью (или L-нитью). Тяжелая цепь кодирует 28 генов, а легкая - 9 генов, в общей сложности 37 генов. Из 37 генов 13 предназначены для белков (полипептидов), 22 - для передачи РНК (тРНК) и два - для малых и больших субъединиц рибосомальной РНК (рРНК). Митогеном человека содержит перекрывающиеся гены (ATP8 и ATP6, а также ND4L и ND4: см. Карту генома человека митохондрий), которая редко встречается в геномах животных. 37-генная картина также встречается среди большинства метазоанов, хотя, в некоторых случаях, один или несколько из этих генов отсутствуют, а диапазон размеров мтДНК больше. Еще большее изменение содержания и размера генов мтДНК существует среди грибов и растений, хотя, как представляется, существует основное подмножество генов, которое присутствует во всех эукариотах (за исключением немногих, у которых вообще нет митохондрий). Некоторые виды растений имеют огромные мтДНК (столько, сколько 2500000 пар оснований на молекулу мтДНК), но, как ни удивительно, даже эти огромные мтДНК содержат одинаковое число и виды генов, как родственные растения с гораздо меньшими мтДНК.

Геном митохондрии огурца (Cucumis Sativus) состоит из трех кольцевых хромосом (длина 1556, 84 и 45 т.п.н.), которые полностью или в значительной степени автономны в отношении их репликации.

В митохондриальных геномах обнаружено шесть основных типов генома. Эти типы геномов были классифицированы «Колесниковым и Герасимовым (2012)» и различаются различными способами, такими как круговой, по сравнению с линейным геномом, размером генома, наличием интронов или подобных плазмидных структур, а также является ли генетический материал особой молекулой, коллекцией гомогенных или гетерогенных молекул.

Расшифровка генома животных

В клетках животных существует только один тип митохондриального генома. Этот геном содержит одну круговую молекулу между 11-28кбп генетического материала (тип 1).

Расшифровка генома растений

Существует три различных типа генома, содержащихся в растениях и грибах. Первый тип - это круговой геном, который имеет интроны (тип 2) длиной от 19 до 1000 кбп. Второй тип генома представляет собой круговой геном (около 20-1000 кбп), который также имеет плазмидную структуру (1kb) (тип 3). Конечный тип генома, который можно найти в растении и грибах представляет собой линейный геном, состоящий из гомогенных молекул ДНК (тип 5).

Расшифровка генома протистов

Протисты содержат самые разнообразные митохондриальные геномы, которые включают пять разных типов. Тип 2, тип 3 и тип 5, упомянутые в геноме растений и грибов, также существуют в некоторых простейших, а также в двух уникальных типах генома. Первым из них является гетерогенная коллекция круговых молекул ДНК (тип 4), а конечный тип генома, обнаруженный у протистов, представляет собой гетерогенную коллекцию линейных молекул (тип 6). Типы геномов 4 и 6 варьируются от 1 до 200 кб.,

Передача эндосимбиотических генов, процесс генов, кодируемых в митохондриальном геноме, переносится в основном геном клетки, вероятно, это объясняет почему более сложные организмы, например, люди, имеют меньшие митохондриальные геномы, чем более простые организмы, такие как простейшие.

Репликация митохондриальной ДНК

Митохондриальная ДНК реплицируется гамма-комплексом ДНК-полимеразы, который состоит из каталитической ДНК-полимеразы размером 140 кДа, кодируемой геном POLG и двумя вспомогательными субъединицами 55 кДа, закодированными геном POLG2. Репликационное устройство образовано ДНК-полимеразой, TWINKLE и митохондриальными SSB-белками. TWINKLE - это геликаза, которая разматывает короткие отрезки dsDNA в направлении от 5 "до 3".

Во время эмбриогенеза репликация мтДНК строго отрегулирована от оплодотворенного ооцита через предимплантационный эмбрион. Результативное сокращение количества клеток в каждой клетке мтДНК играет роль в узком месте митохондрий, использующем изменчивость клеток к клетке для улучшения наследования повреждающих мутаций. На стадии бластоцитов начало репликации мтДНК специфично для клеток трофтокодера. Напротив, клетки внутренней клеточной массы ограничивают репликацию мтДНК до тех пор, пока они не получат сигналы для дифференциации к конкретным типам клеток.

Транскрипция митохондриальной ДНК

В митохондриях животных каждая нить ДНК непрерывно транскрибируется и производит полицистронную молекулу РНК. Между большинством (но не во всех) белок-кодирующих областях присутствуют тРНК (см. Карту генома митохондрий человека). Во время транскрипции тРНК приобретает характерную L-форму, которая распознается и расщепляется конкретными ферментами. При обработке митохондриальной РНК отдельные фрагменты мРНК, рРНК и тРНК высвобождаются из первичного транскрипта. Таким образом, сложенные тРНК действуют как второстепенные пунктуации.

Митохондриальные заболевания

Понятие о том, что мтДНК особенно восприимчива к реактивным кислородным видам, генерируемым дыхательной цепью из-за его близости, остается спорным. мтДНК не накапливает больше окислительной базы, чем ядерная ДНК. Сообщалось, что, по крайней мере, некоторые виды повреждений окислительной ДНК восстанавливаются более эффективно в митохондриях, чем в ядре. мтДНК упаковывается с белками, которые, по-видимому, являются такими же защитными, как белки ядерного хроматина. Более того, митохондрии развили уникальный механизм, который поддерживает целостность мтДНК путем деградации чрезмерно поврежденных геномов с последующей репликацией интактной/восстановленной мтДНК. Этот механизм отсутствует в ядре и активируется несколькими копиями мтДНК, присутствующими в митохондриях. Результатом мутации в мтДНК может быть изменение инструкций кодирования для некоторых белков, что может влиять на метаболизм и/или пригодность организма.

Мутации митохондриальной ДНК могут привести к ряду заболеваний, включая непереносимость физической нагрузки и синдром Кирнс-Сайре (KSS), который заставляет человека терять полную функцию движений сердца, глаз и мышц. Некоторые данные свидетельствуют о том, что они могут вносить значительный вклад в процесс старения и связаны с возрастом патологии. В частности, в контексте заболевания, доля мутантных молекул мтДНК в клетке называется гетероплазмой. Распределения гетероплазмы внутри клетки и между клетками диктуют начало и тяжесть заболевания и находятся под влиянием сложных стохастических процессов внутри клетки и во время развития.

Мутации в митохондриальных тРНК могут быть ответственны за тяжелые заболевания, например, такие, как синдромы MELAS и MERRF.

Мутации в ядерных генах, кодирующие белки, которые используют митохондрии также могут способствовать митохондриальным заболеваниям. Эти болезни не соответствуют моделям наследования митохондрий, а вместо этого следуют менделевским схемам наследования.

В последнее время мутации в мтДНК были использованы для помощи диагностирования рака простаты у пациентов с отрицательной биопсией.

Механизм старения

Хотя идея является спорной, некоторые данные свидетельствуют о связи между старением и митохондриальной дисфункцией генома. В сущности, мутации в мтДНК нарушают тщательный баланс производства реактивного кислорода (ROS) и ферментативного ROS-продуцирования (ферментами, такими как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и другие). Тем не менее, некоторые мутации, которые увеличивают производство ROS (например, за счет снижения антиоксидантной защиты) у червей увеличивают, а не уменьшают их долговечность. Кроме того, обнаженные мольные крысы, грызуны, размером с мышей, живут примерно в восемь раз дольше, чем мыши, несмотря на снижение, по сравнению с мышами, антиоксидантной защиты и повышенного окислительного повреждения биомолекул.

Однажды, как полагали, был положительный цикл обратной связи в работе («Vicious Cycle»); поскольку митохондриальная ДНК накапливает генетический ущерб, вызванный свободными радикалами, митохондрии теряют функцию и освобождают свободные радикалы в цитозоле. Снижение функции митохондрий снижает общую метаболическую эффективность. Однако, эта концепция была окончательно опровергнута, когда было продемонстрировано, что мыши, генетически измененные для накопления мутаций мтДНК с увеличенной скоростью, преждевременно стареют, но их ткани не вырабатывают больше ROS, как прогнозировалось гипотезой «Порочный цикл». Поддерживая связь между долговечностью и митохондриальной ДНК в некоторых исследованиях обнаружены корреляции между биохимическими свойствами митохондриальной ДНК и долговечностью видов. Проводятся обширные исследования для дальнейшего изучения этой связи и методов борьбы со старением. В настоящее время генная терапия и нутрицевтические добавки являются популярными областями текущих исследований. Bjelakovic et al. проанализировал результаты 78 исследований в период между 1977 и 2012 годами, в которых участвовало, в общей сложности, 296707 участников, пришел к выводу, что антиоксидантные добавки не уменьшают смертность от каких-либо причин и не продлевают продолжительность жизни, в то время как некоторые из них, такие как бета-каротин, витамин Е и более высокие дозы витамина А, могут фактически увеличить смертность.

Контрольные точки удаления часто встречаются внутри или рядом с регионами, показывающими неканонические (не-B) конформации, а именно шпильки, крестообразные и подобные клеверу элементы. Кроме того, есть данные, подтверждающие вовлечение спирально искажающих криволинейных областей и длинных G-тетрад в выявлении событий нестабильности. Кроме того, более высокие точки плотности последовательно наблюдались в областях с перекосом GC и в непосредственной близости от вырожденного фрагмента последовательности YMMYMNNMMHM.

Чем митохондриальная ДНК отличается от ядерной?

В отличие от ядерной ДНК, которая унаследована от обоих родителей и в которой гены перегруппированы в процессе рекомбинации, обычно нет изменений в мтДНК от родителя к потомству. Хотя мтДНК также рекомбинирует, она делает это с копиями себя в пределах той же митохондрии. Из-за этого частота мутаций животных мтДНК выше, чем у ядерной ДНК. мтДНК является мощным инструментом для отслеживания родословной через женщин (matrilineage) и использовалась в этой роли для отслеживания родословной многих видов сотни поколений назад.

Стремительная частота мутаций (у животных) делает мтДНК полезной для оценки генетических взаимоотношений отдельных индивидуумов или групп в пределах вида, а также для идентификации и количественного определения филогении (эволюционных отношений) среди разных видов. Для этого биологи определяют, а затем сравнивают последовательность мтДНК с разными индивидуумами или видами. Данные сравнений используются для построения сети взаимоотношений между последовательностями, которые обеспечивают оценку отношений между отдельными лицами или видами, из которых были взяты мтДНК. мтДНК может быть использована для оценки взаимосвязи между близкими и удаленными видами. Из-за высокой частоты мутаций мтДНК у животных, 3-й позиции кодонов меняться относительно быстро, и, таким образом, предоставляет информацию о генетических расстояний между близкородственными особями или видами. С другой стороны, скорость замещения mt-белков очень низкая, поэтому изменения аминокислот накапливаются медленно (с соответствующими медленными изменениями в положениях 1-го и 2-го кодонов) и, таким образом, они предоставляют информацию о генетических расстояниях отдаленных родственников. Статистические модели, которые учитывают частоту замещения среди позиций кодонов отдельно, могут поэтому использоваться для одновременной оценки филогении, которая содержит как близкие, так и отдаленные виды.

История открытия мтДНК

Митохондриальная ДНК была обнаружена в 1960-х годах Маргитом М. К. Насом и Сильваном Насом с помощью электронной микроскопии в качестве чувствительных к ДНКазе нитей внутри митохондрий, а также Эллен Хасбруннер, Ханс Таппи и Готфрид Шац из биохимических анализов на высокоочищенных митохондриальных фракциях.

Митохондриальная ДНК впервые была признана в 1996 году во время штата Теннесси против Пола Уэра. В 1998 году в судебном деле Содружества Пенсильвании против Патриции Линн Роррер, митохондриальная ДНК впервые была принята в качестве доказательства в штате Пенсильвания. Случай был показан в эпизоде ​​55 5-го сезона настоящей серии драматических криминалистических судебных дел (сезон 5).

Митохондриальная ДНК впервые была признана в Калифорнии в ходе успешного преследования Дэвида Вестерфилда за похищение и убийство в 2002 году 7-летней Даниэль ван Дам в Сан-Диего: она использовалась как для идентификации людей, так и собак. Это было первое испытание в США, которое разрешило собачью ДНК.

Базы данных по мтДНК

Было создано несколько специализированных баз данных для сбора митохондриальных последовательностей генома и другой информации. Хотя большинство из них сосредоточены на данных о последовательности, некоторые из них включают в себя филогенетическую или функциональную информацию.

  • MitoSatPlant: база данных микросателлитов митохондриальных виридиплантов.
  • MitoBreak: база данных контрольных точек митохондриальной ДНК.
  • MitoFish и MitoAnnotator: база данных о митохондриальном геноме рыб. Смотрите также Cawthorn и др.
  • MitoZoa 2.0: база данных для сравнительного и эволюционного анализа митохондриальных геномов (больше недоступна)
  • InterMitoBase: аннотированная база данных и платформа анализа белково-белковых взаимодействий для митохондрий человека (последний обновлен в 2010 году, но все еще является не доступным)
  • Mitome:база данных для сравнительной митохондриальной геномики у многоклеточных животных (больше недоступна)
  • MitoRes: ресурс ядерно-кодированных митохондриальных генов и их продуктов в метазоах (больше не обновлялся)

Существует несколько специализированных баз данных, которые сообщают о полиморфизмах и мутациях в митохондриальной ДНК человека вместе с оценкой их патогенности.

  • MITOMAP: компендиум полиморфизмов и мутаций в митохондриальной ДНК человека.
  • MitImpact: Сбор предсказанных прогнозов патогенности для всех изменений нуклеотидов, которые вызывают несинонимические замены в генах, кодирующих митохондриальные белки человека.

Структура и функция митохондрий. Митохондрии - это цитоплазматические органеллы. Их количество и форма варьируют в зависимости от функции клетки. Например, у млекопитающих в клетках печени имеется по 1000-1500 митохондрий. Все они имеют общие структурные особенности: матрикс, внутреннюю и внешнюю мембрану (рис. 2.98). Внутренняя мембрана образует характерные складки: иногда в виде «крист», иногда в виде «трубочек». Митохондрии осуществляют важные биохимические функции, в частности, именно в них происходит аэробное окисление. Вот почему эти органеллы часто называют энергетической фабрикой организма. Энергия хранится в АТР (аденозинтрифосфат). Из трех энергетических источников нашей пищи аминокислоты и жиры подвергаются распаду только в результате аэробного окисления, которое происходит в митохондриях. Кроме того, в них осуществляется цикл лимонной кислоты. Мембрана митохондрий содержит упорядоченную мультиферментную систему, а распределение ферментов в функционально значимом порядке гарантирует упорядоченную последовательность биохимических реакций.

Подобно всему живому митохондрии размножаются путем деления. Их синтез de novo невозможен. Они содержат рибосомы, которые по размеру меньше (70S), чем рибосомы цитоплазмы (80S). Эти и другие факты привели к гипотезе, что митохондрии происходят от микроорганизмов, которые на ранних этапах эволюции вступили в симбиотические взаимоотношения с эукариотической клеткой, а затем были интегрированы, но еще сохраняют свои специфические особенности.

Геном митохондрий. Давно известно, что митохондрии имеют собственную ДНК и собственные гены, например, для транспортной РНК. С другой стороны, многие, но не все митохондриальные ферменты кодируются ядерными генами.

Совсем недавно в лаборатории молекулярной биологии Медицинского исследовательского центра в Кэмбридже была полностью расшифрована последовательность ДНК и выяснена организация генов в митохондриальном геноме человека (, рис. 2.99). Оказалось, что геном митохондрий представлен кольцевой молекулой ДНК, содержащей 16 569 нуклеотидных пар. В состав генома входят гены 12S- и 16S-pPHK, 22 различных тРНК, субъединиц I, II и IIIоксидазы цитохрома с, субъединицы 6 АТРазы, цитохрома b и девяти других пока неизвестных белков. В про-


2. Хромосомы человека 147

тивоположность ядерному геному (разд. 2.3.1.1) нуклеотидная последовательность митохондрий характеризуется весьма экономной организацией: в ней нет или имеется очень мало некодирующих участков. Кроме того, в митохондриальной ДНК транскрибируются и транслируются обе цепи. Во многих случаях триплет, определяющий терминацию транскрипции, не закодирован в ДНК, а создается посттранскрипционно. И наконец, по ряду характеристик генетический код митохондриальной ДНК человека отличается от универсального: UGA кодирует триптофан, а не терминацию транскрипции, AUA кодирует метионин, а не изолейцин, AGA и AGG являются стоп-кодонами, а аргинин не кодируют. Существенно также, что в третьей позиции кодонов, которая является основным источником вырожденности кода, А или С (по сравнению с G или Т) встречаются чаще, чем в ядерном геноме.

Полиморфизм ДНК и наследственные болезни, связанные с митохондриальными мутациями. Расшифровка нуклеотидной последовательности митохондриального генома человека ускорила выявление в нем полиморфных сайтов рестрикции (разд. 2.3.2.7, см. разд. 6.1). Бланк и соавт. для анализа ДНК использовали 12 рестриктаз. В группу испытуемых входило 112 человек, принадлежащих разным расовым группам. Скринировали суммарно 441 сайт рестрикции. Из всех исследованных сайтов 163 оказались полиморфными, т.е. присутствовали у одних и отсутствовали у других индивидов. Остальные 278 сайтов оказались константными. Полиморфизм наблюдали во всех частях генома. Кроме того, обнаружены расовые различия в отношении частоты ряда полиморфных вариантов .

До настоящего времени генетическая рекомбинация митохондриальной ДНК человека не обнаружена; если она и происходит, то, вероятно, очень редко. Следовательно, рестрикционный полиморфизм митохондриальной ДНК в популяции отражает картину ее мутационной истории. Это означает, что, сравнивая популяции по полиморфизму этого типа, можно определить их происхождение и историю много точнее, чем на основе анализа полиморфизма классического типа (разд. 6.2.3).

Рис. 2.99.Митохондриальный геном человека представляет собой двухцепочечное кольцо. Цепи отличаются по их плотности в градиенте CsCl: тяжелая (Н) и легкая (L). Стрелки показывают направление транскрипции. Начало стрелок совпадает с сайтом промотора. Участки, обозначенные жирной линией, содержат идентифицированные гены двух молекул рРНК; гены CoI, CoII и СоIII для субъединиц оксидазы цитохрома с; для субъединицы 6 АТР-синтазы и для цитохрома b, Гены тРНК для различных аминокислот обозначены точками. L-цепь содержит 8 генов тРНК. Пустые участки, вероятно, кодируют еще неидентифицированные гены. (По Kuppers, Molekulare Genetik, 4th ed., 1985.)

Большое количество митохондрий содержится в ооцитах, тогда как в спермин их только четыре. При оплодотворении эти митохондрии не попадают в ооцит. Следовательно, все митохондрии во всех клетках любого индивида имеют материнское происхождение . В связи с этим возникает вопрос, может ли мутация в митохондриальной ДНК быть причиной наследственного заболевания. Такая патология должна передаваться только от матери всем ее детям (разд. 3.15).

Представляется, что такой тип наследо-


148 2. Хромосомы человека

вания маловероятен, ведь каждый ооцит содержит множество митохондрий, и если в одной из них произошла мутация, все остальные остаются немутантными и, следовательно, не должно быть никакого фенотипического эффекта. С другой стороны, такой же аргумент справедлив и в отношении рестрикционного полиморфизма митохондриальной ДНК. Однако полиморфизм этого типа наследуется всеми детьми от матери, причем все митохондрии одного индивида генетически однородны. Какова причина этого пока непонятного явления? Может быть, все митохондрии ооцита являются потомками одной стволовой митохондрии?

 

 
Это интересно: